07 Mar Los impactos medioambientales de los medicamentos: un nuevo reto para la ciencia y los profesionales sanitarios
LOS IMPACTOS MEDIOAMBIENTALES DE LOS MEDICAMENTOS: UN NUEVO RETO PARA LA CIENCIA Y LOS PROFESIONALES SANITARIOS
Excmo. Sr. D. José V. Tarazona Lafarga Académico de Numero
20 de diciembre de 2006
INTRODUCCIÓN
Los medicamentos, tanto de uso humano como veterinario, se han considerado tradicionalmente como el grupo de sustancias químicas mejor regulado. Por sus características propias, su comercialización en los países desarrollados requiere una serie de estudios y evaluaciones que garanticen tanto su eficacia como seguridad.
Precisamente la necesidad de estas evaluaciones, junto con el desarrollo de una metodología de evaluación científica específica y de protocolos normativos propios, ha supuesto el que durante décadas, la comunidad científica y los responsables de la gestión se “olvidaran” de un aspecto que no está convenientemente evaluado: sus riesgos medioambientales.
Efectivamente, la “evaluación tradicional” de los riesgos asociados a los medicamentos incluye, como no podía ser menos, los riesgos para el paciente, el aplicador, y, en el caso de los medicamentos para animales de abasto, los riesgos para el consumidor de los productos ganaderos; pero no consideran que, tras su uso, el medicamento y/o sus metabolitos terminarán en el medio ambiente.
La mejora en las técnicas analíticas y el interés de algunos grupos de investigación que detectaron la presencia ubicua de medicamentos en aguas, suelos agrícolas, y otras muestras ambientales, despertaron, en las postrimerías del siglo XX, el interés por este tipo de sustancias. En este nuevo milenio, los medicamentos se incluyen dentro de los “contaminantes emergentes”, no porque su utilización sea nueva, sino porque lo es su interés medioambiental.
Conforme, se ha ido profundizando en estas consideraciones, s podido observar que el “olvido” es mayor del que inicialmente creíamos, y aaacute;s de abarcar riesgos ecológicos, como los de las comunidades acuáticas aguas abajo del vertido de efluentes municipales; y agroecológicos, como los de las comunidades edáficas fertilizadas con los estiércoles de animales tratados; alcanza también a los seres humanos expuestos a través del medio ambiente. Recuerdo perfectamente como durante una reunión, en la que expertos americanos y europeos discutíamos estos aspectos, se produjo un punto de inflexión. Todos estábamos de acuerdo en la necesidad de realizar evaluaciones ecológicas, y estábamos discutiendo si la evaluación ambiental de los medicamentos debía o no extenderse a los seres humanos; el planteamiento inicial era que los niveles de exposición a través del medio ambiente son tan bajos (varios órdenes de magnitud inferiores a las dosis de tratamiento) que claramente un medicamento seguro para el paciente no precisa más evaluaciones para los seres humanos; en ese momento surgió la siguiente pregunta: Consideremos por ejemplo un antiepiléptico, la evaluación de riesgos para el paciente, que obtiene un beneficio evidente con el tratamiento, es claramente positiva, pero…¿cubre esta evaluación los riesgos para la salud de un bebe, que reciba dosis bajísimas del fármaco a través del agua, puede estar expuesto durante toda su vida, y no obtiene ningún beneficio con esta exposición? A partir de ese momento el objetivo de la reunión se centró en como desarrollar una metodología de base científica para poder realizar las evaluaciones de moléculas farmacológicamente activas y su implementación normativa.
EVALUACIÓN DE RIESGOS AMBIENTALES: DESARROLLOS CIENTÍFICOS
El desarrollo de metodologías para la evaluación de riesgos de las sustancias químicas surge a principios de los 80 aplicado a los riesgos para la salud. El paradigma desarrollado por la Academia Nacional de los EEUU incluye dos vías paralelas, una de evaluación de la exposición y otra de evaluación de los efectos, que confluyen en la caracterización de riesgos con la que se pretende estimar la probabilidad de que la sustancia química origine efectos adversos sobre los seres vivos. En los años 90 las metodologías se amplían y extrapolan para cubrir los riesgos ambientales, lo que supone evaluar efectos adversos sobre poblaciones, comunidades y ecosistemas.
El desarrollo metodológico de los protocolos de evaluación de riesgos ambientales y de su base científica ha sido espectacular, y se ha centrado fundamentalmente en sustancias industriales y en plaguicidas. Los protocolos, e incluso la terminología empleada para caracterizar el riesgo difieren entre ambos grupos, y las bases científicas y conceptuales consideran las peculiaridades de cada uno de ellos. Básicamente nos encontramos ante dos situaciones bien definidas, por un lado, las sustancias industriales para las cuales la información sobre su posible toxicidad para los organismos vivos solo puede inferirse a partir de su estructura molecular y propiedades fisicoquímicas; estableciéndose una estrategia de ensayos reglada; y por el otro, una serie de moléculas diseñadas específicamente para actuar sobre determinados grupos de seres vivos (plantas, insectos, hongos, etc.) que se consideran plagas debido al efecto perjudicial que originan sobre especies de interés comercial, y para las que se conocen aspectos como sensibilidad y selectividad que permiten orientar la estrategia de ensayo.
Los protocolos de evaluación de ambos tipos de sustancias se han ido desarrollando y actualizando al progreso del conocimiento científico de forma paralela, por lo que disponemos de guías técnicas y bases conceptuales y metodológicas sustentadas en el conocimiento científico. Sin embargo, la extrapolación de estos desarrollos a los medicamentos de uso humano o veterinario precisa de una fuerte adaptación tanto conceptual como estratégica.
MODELOS CONCEPTUALES PARA LA EVALUACIÓN DE RIESGOS DE MEDICAMENTOS
La evaluación de los riesgos ambientales de medicamentos presenta dos diferencias fundamentales con las evaluaciones más genéricas. El primero, que se trata de moléculas específicamente diseñadas para interaccionar con las estructuras biológicas, y el segundo, que la cantidad de información existente, es en general es mucho mayor que para el resto de las sustancias químicas, si bien está focalizada sobre un grupo taxonómico específico, en general los mamíferos.
En el caso de los medicamentos con actividad biocida, tales como antimicrobianos y antiparasitarios, los modelos conceptuales desarrollados para la evaluación de plaguicidas, pueden adaptarse y servir de base para el desarrollo de protocolos específicos.
La dificultad mayor se presenta para el resto de moléculas, diseñadas para actuar a través de receptores o membranas provocando determinados cambios fisiológicos y bioquímicos sobre el paciente con una finalidad concreta.
Por ello, dentro del Proyecto Europeo ERAPharm, se están desarrollando nuevas aproximaciones conceptuales para evaluar estas sustancias en un proceso estructurado en los siguientes apartados:
- Identificación de la información existente en el dossier requerido para el registro de los medicamentos
- Diseño de la estrategia de ensayo orientada/adaptada
- Desarrollo de modelos conceptuales y protocolos de evaluación de riesgos orientados/adaptados
La información existen se ha agrupado en los siguientes “bloques”:
- Información relacionada con la evaluación de exposición
- Bloques de bajo nivel
- Propiedades fisicoquímicas
- Unión a lodos, suelos y sedimentos
- Farmacocinética en mamíferos
- Bloques de alto nivel
- Estudios de campo con moléculas afines
- Información relacionada con la evaluación de efectos
- Bloques de bajo nivel
- Clases farmacológicas
- Grupos estructurales químicos
- Bloques de alto nivel
- Farmacodinámia
- Mecanismo de acción
- Potencia farmacológica
- Probabilidad de efectos letales y relación entre efectos letales y efectos subletales
- Relación Toxicidad Aguda/Toxicidad Crónica en mamíferos
- Toxicodinámia, efectos secundarios
- Ensayos multiespecie con ensamblajes artificiales
- Ensayos multiespecie con ensamblajes naturales
- Opciones de futuro
A partir de estos bloques se han propuesto protocolos y árboles de decisión que permitan la aplicación de estrategias de ensayo orientadas específicamente a las características de la molécula que se está evaluando, mediante la aplicación del siguiente esquema:
- Identificación de las rutas de emisión relevantes
- Sustancias que se deben evaluar: sustancia activa, metabolitos y/o productos de degradación
- Rutas de emisión ambiental relevantes
i. Fármacos de uso humano: emisión a una depuradora (EDAR), agua/lodos
ii. Medicamentos veterinarios: en extensivo o en intensivo
- Identificación de los receptores ambientales relevantes
- Combinación de grupos taxonómicos y rutas de exposición
- Parámetros toxicológicos
i. Genéricos
ii. Específicos de cada grupo taxonómico
iii. Específicos de la sustancia en función de su mecanismo de acción
- Combinación de las rutas de exposición y los receptores sensibles
- Evaluación preliminar
i. Identificación de las combinaciones más relevantes
1. Evaluación orientada a las combinaciones seleccionadas
- Evaluación refinada
i. Evaluación cuantitativa para los riesgos seleccionados
ii. Evaluación cualitativa para el resto de receptores cubiertos por la evaluación genérica
- Selección de los principios de la estrategia de caracterización de riesgos
- Extrapolación del concepto de dosis interna
- Mecanismo de acción
- Efectos secundarios
- Sustancia activa o metabolitos
- Efectos letales o efectos subletales, y ACR
- Incrementar la presión de ensayo sobre grupos concretos.
EL RETO PROFESIONAL ANTE LA LEY 29/2006. UNA PERSPECTIVA PERSONAL
La preocupación creciente sobre los posibles riesgos ambientales de los medicamentos de uso humano o veterinario se ha ido incorporando progresivamente en el marco legislativo europeo y se ha transpuesto a nuestra legislación mediante la Ley 29/2006 del medicamento. En esta normativa legal, se incluye la evaluación de riesgos ambientales de los medicamentos como complemento a las evaluaciones de seguridad para pacientes, aplicadores y consumidores; se confiere a los profesionales sanitarios la responsabilidad de esta evaluación; y se incluyen los riesgos ambientales en los programas de farmacovigilancia.
En el artículo 37 se establece que “Se exigirá prescripción veterinaria para dispensar al público aquellos medicamentos respecto de los que los veterinarios deban adoptar precauciones especiales con objeto de evitar riesgos innecesarios al medio ambiente”; lo que supone el reconocimiento explícito del veterinario como responsable de realizar la evaluación de riesgos ambientales de los medicamentos que prescribe.
Obviamente, aplaudimos esta decisión que amplia las competencias de los veterinarios a la vez que integra la evaluación de los riesgos ambientales con las de seguridad para los animales tratados, los aplicadores y los consumidores cuando se trata de animales de abasto. No obstante, debemos reconocer que representa un reto adicional para nuestra profesión, y que requiere un esfuerzo adicional por nuestra parte de cara a cumplir los nuevos cometidos que la sociedad nos encomienda.
Aun cuando la vocación de los profesionales veterinarios en el campo ambiental está muy arraigada, la evaluación de los riesgos ambientales de los medicamentos requiere la aplicación específica de metodologías y protocolos que debemos conocer. Por ello, se requiere un esfuerzo colectivo para responder a estas nuevas responsabilidades y aprovechar a la vez las nuevas oportunidades que se ofrecen a nuestra profesión. Para que los profesionales sanitarios puedan ejercer de forma eficaz sus nuevas responsabilidades en evaluación y farmacovigilancia ambiental se necesario implementar una serie de planes de formación mediante actividades desde las organizaciones colegiales y en el ámbito universitario, con la incorporación de la enseñanza de estas metodologías en los planes de estudio.
Así mismo, y en el caso concreto de los veterinarios, es necesario desarrollar protocolos simplificados, que puedan ser aplicados directamente por los veterinarios clínicos a la hora de prescribir tratamientos con medicamentos identificados como de potencial riesgo ambiental y que, como ya hemos indicado, requieren por ello de prescripción obligatoria por parte del veterinario. En este sentido, en el Departamento de Medio Ambiente del INIA hemos desarrollado una serie de escenarios y programas que faciliten esta evaluación y que ponemos a disposición de los profesionales interesados.
Como conclusiones, destacar que la evaluación de los riesgos ambientales de los medicamentos representa nuevos retos científicos y profesionales, que gracias a diferentes iniciativas se está progresando de forma significativa en el desarrollo de la base científica que permita la normalización de protocolos, y que se requiere de un esfuerzo colectivo para incorporar estos desarrollos en el “día a día” de los profesionales sanitarios tal como nos demanda la nueva Ley del Medicamento.
