07 Mar Origen y evolución del tratamiento de la infección por HIV
ORIGEN Y EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO DE LA
INFECCIÓNPOR VIH
Dr. D. Luis Valenciano
Fundación Wellcome E
ña
7 de noviembre de 2001
Comienzo terapia antivírica.
Aciclovir
Se puedeafirmar que hasta principios de los 80, las enfermedades víricas no teníantratamiento. Sólo el desarrollo y aplicación de vacunas eficaces habíapermitido luchar contra este tipo de infecciones. Hacia el año 80 se completael desarrollo del primer antivírico eficaz que, a diferencia de los productoshasta entonces utilizados I.D.U., ARA-C, ARA-A, etc.), es de aplicaciónsistémica dada su ausencia de toxicidad. El producto fue desarrollado por loslaboratorios de investigación Wellcome.
Cuando pocotiempo después aparecieron los primeros casos del síndrome de inmunodeficienciaadquirida (SIDA) y se comprobó que el agente causal era un nuevo virus, el VIH,la atención social y de los investigadores se dirigió a los citadoslaboratorios, presionándoles para que dedicaran sus esfuerzos investigadores alograr un tratamiento contra esta nueva y devastadora enfermedad.
Primer tratamiento contra el SIDA. AZT
La búsqueda no fue fácil y centenares de moléculasinvestigadas no ofrecieron resultado positivo alguno en las pruebas delaboratorio.
Una de lasúltimas ensayadas, una molécula desarrollada inicialmente como antitumoral, laAzidotimidina o AZT, clasificada posteriormente con la denominacióninternacional de Zidovudina, mostró una sorprendente actividad frente al virusen las pruebas con cultivos celulares. En los primeros ensayos clínicos enfases preliminares, se apreció que su actividad era evidente en el tratamientode los enfermos, hallazgo que se confirmó en ensayos clínicos más amplios conlos adecuados controles. La molécula AZT se caracterizó, al igual que el Aciclovir,como un análogo de nucleósido, en este caso de la Timidina, y su modo de acciónconsistía en la inhibición de una enzima, la transcriptasa inversa, que esimprescindible para la replicación del VIH. Este primer productoantiretroviral, desarrollado por los laboratorios de investigación Wellcome,continuó investigándose para lograr la dosis más adecuada y determinar elmomento más apropiado para iniciar el tratamiento.
Desarrollo de inhibidores de la transcriptasa inversa
Análogos de nucleósidos
Elconocimiento de la estructura del AZT y de su modo de acción permitió el rápidodesarrollo de otras moléculas pertenecientes al mismo grupo de análogos denucleósidos, desarrollo que ha seguido a lo largo de todos estos años. Entrelos cuales, se pueden citar el ddC, ddI, d4T, 3TC, Abacavir. Casi todos ellos,quizá con la excepción del ddC, continúan siendo utilizados en diversascombinaciones de las que posteriormente hablaremos.
No análogos de nucleósidos
Elconocimiento de la estructura de la transcriptasa inversa y la importancia desu inhibición para impedir la replicación vírica, llevó al desarrollo de otrogrupo de moléculas que inhiben directamente la acción del enzima, pero sonmoléculas con una estructura muy diferente de los análogos de nucleósidosmencionados previamente. Entre este grupo destacan Nevirapina y Efavirenz y seencuentran todavía en desarrollo e investigación una serie de productospertenecientes a este grupo que son empleados también en diversas combinacionesterapéuticas.
Desarrollo de los inhibidores de proteasas
Durante añossólo se utilizaron en el tratamiento del SIDA los inhibidores de latranscriptasa inversa. Hacia 1995, aparece otro grupo de antiretrovirales cuyadiana de actuación no es la transcriptasa inversa, sino otro enzima fundamentaltambién para el ciclo replicativo del VIH. Estos productos empezaron autilizarse masivamente hacia el año 1997 y dada su gran potencia cambiaron nosólo los esquemas terapéuticos, sino también los conceptos sobre la naturalezay patogenia de la infección VIH. Entre los inhibidores de la proteasa puedencitarse Saquinavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Amprenavir y Kaletra,además de otros actualmente en proceso de investigación y desarrollo.
Nuevos conceptos en la patogenia de la infección VIH
Como acabamosde mencionar, la introducción de los inhibidores de proteasas permitió conocerque, en contra de lo que se pensaba hasta entonces, la infección VIH no es unproceso silencioso y lento de la replicación vírica, sino un procesoenormemente dinámico en el que cada día aparecen en la circulación millones departículas víricas y células infectadas, que son también cotidianamenteeliminadas en gran parte a través de la respuesta inmune del sujeto.Posteriormente, hablaremos de distintos compartimentos celulares que no siguenesta pauta tan dinámica y que pueden permanecer latentemente infectadas durantesemanas, meses o años.
Nuevos marcadores de la evolución de la infección
Cuando secaracterizó el síndrome de inmunodeficiencia adquirida o SIDA, lo que marcabala evolución de la enfermedad eran las infecciones oportunistas, consecuenciade la inmunodeficiencia o la aparición de determinados tipos de tumores, comoel sarcoma de Kaposi, o los linfomas, que estaban también condicionados por laprofunda inmunodeficiencia de los enfermos. El otro marcador de la evolución,por el que se valoraba la eficacia de los tratamientos, era la muerte de losenfermos.
Carga viral
Junto con lapotencia de los antiretrovirales, el desarrollo de algunas nuevas técnicas delaboratorio, como la PCR (reacción en cadena de la polimerasa), permitió unprofundo conocimiento de la patogenia y evolución de la infección. Esta técnicapermite cuantificar la cantidad de partículas virales circulantes, así como suaumento, disminución e incluso indetectabilidad. Este nuevo concepto, conocidocomo carga viral, es el más utilizado en la actualidad para iniciar lostratamientos y valorar la respuesta a los mismos.
Relación con niveles de CD4
Sin embargo,no puede prescindirse de otra técnica empleada hace mucho más tiempo, que es ladeterminación de cantidad de linfocitos CD4 en los sujetos infectados. Estascélulas son el mejor indicador de la profundidad de la depresión inmunológica.
Posibilidades y limitaciones del tratamiento antiretroviral
Los avances ynuevos hallazgos recogidos en los párrafos anteriores han permitido aumentar deforma espectacular la potencia de los esquemas actuales de la terapiaantiretroviral. El pilar fundamental de esta elevada potencia es la combinacióny administración conjunta de al menos tres medicamentos antiretrovirales. Estostres medicamentos antiretrovirales pueden utilizarse en combinaciones muyvariadas; hasta el momento, la máxima experiencia se tiene con la combinación formadapor 2 análogos de nucleósido + 1 inhibidor de proteasa, pero también seobtienen resultados muy satisfactorios con la combinación de 2 análogos denucleósido + 1 no análogo de nucleósido, así como con 3 análogos de nucleósidoinhibidores de la transcriptasa inversa.
Los resultadosobtenidos han tenido como consecuencia una marcada reducción de la incidenciade casos de SIDA en todos los países en los que se dispone de la conocida comoterapéutica antiretroviral de elevada actividad o de elevada potencia (HAART),así como una disminución del número de casos de muerte debida al SIDA.
Laslimitaciones, pese a todo, de este tratamiento deben ser tenidas en cuenta paraobtener los mejores resultados posibles. Citamos entre las limitaciones lacomplejidad de muchas de las pautas terapéuticas (varias tomas al día elevadonúmero de comprimidos), condicionamientos en relación con el estado delestómago (en ayunas o tras la comida), etc. Esta complejidad de algunas de laspautas terapéuticas, lleva consigo la dificultad de un cumplimiento estrictodel tratamiento, condición indispensable para la eficacia del mismo. El segundofactor limitante que lleva en ocasiones al abandono del tratamiento, son losefectos secundarios, sobre todo los producidos a largo plazo, como lostrastornos del metabolismo de los lípidos, efectos cardiovasculares yosteonecrosis. Finalmente y una vez superadas estas dificultades, para aplicarun correcto tratamiento queda el importante problema del desarrollo deresistencias en la población vírica de los sujetos infectados sometidos a estostratamientos.
Desarrollo de resistencias (técnicas para su valoración)
El desarrollode resistencias en los organismos infectantes sometidos a tratamientos parafrenar la reproducción o replicación de los mismos es un fenómeno común yespecialmente importante en el caso del VIH. La importancia de este fenómenoes, en primer lugar, los efectos clínicos que se aprecian por el fallo deltratamiento y la mala evolución del sujeto tratado; son debidos a la apariciónde mutaciones en el genoma de los enzimas transcriptasa inversa y proteasa. Lastécnicas empleadas para el estudio de las resistencias son de dos tipos:genotípicas, con las que se estudia el genoma completo de los citados enzimas,y fenotípicas, con las que se valora en los cultivos adecuados la respuesta dela replicación vírica a los diferentes agentes terapéuticos.
La combinaciónde ambas permite una visión más completa del problema.
Dificultades para la erradicación del virus
La apariciónde la terapia antiretroviral de elevada potencia (HAART), trajo consigo laesperanza de una posible erradicación del virus del organismo, manteniendo untratamiento potente y eficaz durante prolongados períodos de tiempo. En estemomento, sin embargo, esta esperanza no parece ser un objetivo realista. Conlas armas terapéuticas que manejamos actualmente, la causa fundamental de ladificultad para erradicar el virus consiste en la existencia de reservorios devirus que no se eliminan con la actual terapéutica y que al suprimir éstaproducen una repoblación vírica que inicia nuevos ciclos infecciosos. Son,sobre todo, las células del sistema linfocitario que se mantienen en reposo yque albergan en estado latente el genoma del VIH. Por ello y a la espera denuevas aproximaciones terapéuticas, el objetivo de los tratamientos actuales estransformar la infección por VIH en una infección crónica y mantener lostratamientos por períodos indefinidos para impedir el desarrollo deenfermedades en el sujeto tratado.
Estrategias para mejorar los resultados obtenidos con los tratamientosactuales
Hemos señaladoanteriormente algunas causas que conducen al fracaso de los tratamientos ycitamos entre ellas la complejidad de los mismos, los fallos en el cumplimientoy los efectos secundarios a largo plazo. La complejidad de los tratamientos ylos fallos en el cumplimiento van muy unidos entre sí y la simplificación deaquellos tiene un claro efecto beneficioso sobre su cumplimiento. Para ello, sehan desarrollado ya combinaciones de medicamentos, que incluyen 2 ó 3 en 1 solocomprimido y se ha reducido el número de tomas al día a solo 2, e incluso estánen desarrollo combinaciones de antiretrovirales que permitan su aplicación en 1sola toma diaria.
Entre lascombinaciones de medicamentos antiretrovirales en 1 solo comprimido, se puedencitar Combivir (AZT-3TC) y Trizivir (AZT-3TC-Abacavir). Entre los productos quese pueden tomar 1 sola vez al día, podemos citar Efavirenz y Tenofovir, asícomo algunos de los incluidos en las combinaciones a dosis fijas citadas másarriba.
En cuanto a lalimitación de efectos secundarios a largo plazo, sobre todo la acumulación degrasa en determinadas zonas corporales, o la desaparición de la misma en elrostro y los miembros, es muy importante seleccionar para las pautasterapéuticas los productos más indicados, ya que no todas las moléculas tienenla misma capacidad para producir estos trastornos del metabolismo de loslípidos. Se acepta en general que los inhibidores de proteasa y algunosanálogos de nucleósido, como el d4T, influyen más que los otrosantiretrovirales en el desarrollo de estos trastornos metabólicos en el sujetoinfectado.
Estrategias complementarias
Los buenosresultados obtenidos con la terapéuticaantiretroviral de elevada potencia (HAART) y la aceptación de la dificultadpara conseguir la erradicación del VIH, han tenido como consecuencia el llevara la práctica, en forma de ensayos clínicos, hipótesis para tratar decomplementar la eficacia de la terapéutica antiretroviral. Las dos hipótesisque señalamos a continuación tienen un objetivo común: provocar una respuestainmunológica más eficaz por parte del sujeto tratado.
La primera deellas consiste en realizar lo que se conoce como interrupción programada de lostratamientos. Con ello se pretende que al suprimir el tratamiento se produzcaun rebrote progresivo de la carga viral, que actúe como estímulo antigénicosobre el sistema inmunológico del sujeto que, gracias a la HAART, está engeneral bien conservado. La segunda estrategia es combinar desde el principiola terapia antiretroviral de elevada actividad con citoquinas, como lasinterleukinas, que tienen un efecto estimulante de la respuesta inmunológicadel sujeto.
Finalmenteexiste una tercera aproximación, que consiste en el desarrollo y aplicación devacunas conocidas como vacunas terapéuticas, ya que su objetivo no es impedirla infección en el sujeto, es decir, no pretenden la inmunización del mismo,sino que se aplican al sujeto ya infectado para que con la ayuda de estavacunación, controle la infección vírica y frene el posible desarrollo de laenfermedad.
En resumen, elgran desarrollo de la terapia antiretroviral ha logrado un valioso control deesta enfermedad, inicialmente mortal y transformada ahora en una infeccióncrónica. No se ha conseguido hasta ahora el objetivo de erradicar la infecciónpor el VIH y lo que es mucho más dramático y preocupante, desde el punto devista sanitario y de la justicia social, que hasta ahora los adelantos que acabamosde repasar no se han aplicado en los países en desarrollo, en los que residencasi el 90% de los casos mundiales de SIDA. Es urgente enfrentarse con esteproblema y las primeras iniciativas están en marcha, aunque mi pronósticopersonal no es demasiado optimista.
Quiero acabaresta presentación agradeciendo de nuevo y muy sinceramente a la Real Academiade Ciencias Veterinarias y a su Presidente, el Prof. Mariano Illera, estainvitación que me ha permitido compartir con Uds. estas ideas, sobre las queestoy seguro que en el coloquio que ahora iniciaremos recibiré importantesaportaciones de los miembros de esta Real Academia, a la que pertenecencompañeros sanitarios muy calificados.
He dicho.
