Académico Correspondiente

19 de diciembre de2001

Comenzaremos por definir a lamisma: Entendemos por Farmacocinética de poblaciones al estudio de las características básicas de ladisposición de fármacos en una población, teniendo en cuenta la influencia dediversos factores fisiopatológicos sobre la Farmacocinética y explícitamenteestimando la magnitud de la variabilidad ínter e intra individual.

La farmacocinética depoblaciones se puede usar para identificar subpoblaciones de individuos, quepueden presentar diferencias en la cinética de los fármacos o en las respuestascinética/dinámicas. Basándose en procesos utilizados en sistemas de ingeniería,los métodos de farmacocinética de poblaciones se concibieron  como un medio para determinar los perfilesfarmacocinéticos en poblaciones de las que se dispone de un escaso número demuestras del individuo, así como en los últimos estadios de los ensayosclínicos en medicina humana y esperamos que en breve en medicina veterinaria.

Esta es una situación que sepuede encontrar frecuentemente en todos los aspectos de la medicinaveterinaria; la exploración natural de esta técnica permite probar la relaciónentre factores clínicos (edad, sexo, función renal,…) y la disposición defármacos y/o su efecto.            

De igual forma, la utilizaciónde estas técnicas en las fases de investigación clínica del desarrollo defármaco, permitirá optimizar la determinación de eficacia e inocuidad de losfármacos. Puesto que se toman muchos datos de las observaciones naturales demuchos estudios publicados desde hace tiempo, se ha visto necesario validar pormétodos estadísticos el modelo de poblaciones.

También se podrán llevar a caboestudios de simulación, que  se puedendirigir a explorar el diseño de la toma de datos, que optimicen la informaciónproducida, con un mínimo gasto de recursos. La extensión de esta aproximaciónestá permitiendo que los estudios de poblaciones puedan ser mas comúnmenteempleados en todas las áreas de la terapia farmacológica y la investigaciónclínica.

Finalmente, la medicinaveterinaria tiene otro campo adicional, para el cual los estudios depoblaciones pueden ser potencialmente adaptados de forma ideal, como es laaplicación de esta metodología al estudio de la deplección tisular de losfármacos y sus residuos en los animales de producción y en el establecimientode los tiempos retirada, de acuerdo a las condiciones de producción o declínica de las poblaciones o individuos. Tal aplicación podría promover unmayor paso hacia la seguridad de tener alimentos inocuos incluso bajo unaamplia variedad de dosis y usos clínicos fuera de las indicaciones que figuranen el prospecto.

INTRODUCCIÓN

Para comprender las bases de lafarmacocinética de poblaciones recordaremos que el mayor esfuerzo científico eneste campo, se dirige al deseo de generar, sobre todo, predicciones válidaspara poblaciones, basadas en un limitado número de individuos.

Para ilustrar el propósito,consideramos un estudio de mas fácil comprensión, en el cual veamos la relaciónentre peso al nacimiento de una muestra de lechones  y el incremento de peso durante los primeros 20 días de vida.

En este estudio los lechones sonseleccionados al azar cada uno de diferentes lechigadas y los datos sonanalizados vía una simple regresión lineal. Si el peso al nacer estánormalmente distribuido los datos pueden ser analizados usando procedimientosparamétricos. El modelo resultante puede ser expresado algebraicamente comosigue:

D

Peso =

q


₁

+ (

q


₂

x P_nacer) +

e

Donde

q


₁

y

q


₂

son la  intercepción y el coeficiente de regresión (pendiente)respectivamente y 

e

representa el termino de error, definidocomo la diferencia entre los valores estimados frente a los observados, paracualquier peso al nacimiento. Esta incertidumbre puede ser atribuida a lavariabilidad del sujeto en productividad (por ejemplo variación día a día),inespecificidad del modelo de regresión (carencia de linealidad), error en lamedida del peso (fluctuaciones inexplicables), así como incertidumbre debida afallos para definir otros factores que afecten a la relación entre peso alnacer y el incremento de peso (ej. Covariables como raza, carga genética,número de partos de la cerda, temperatura, horas de luz, sistemas deventilación, otras condiciones de manejo etc.).

Después de observar los datos,el investigador nota que hay un pobre ajuste entre los valores observados y losestimados. Posiblemente se pueda observar una distribución de frecuenciasmultimodal, para las variables resultantes. Por eso debemos tomar la decisiónde incluir esas covariables en el modelo de regresión. Por ejemplo los machospueden crecer mas rápidamente que las hembras, las cerdas mayores puedan darmejores lactaciones que las cerdas jóvenes, los animales expuestos atemperaturas templadas y estables durante los primeros días pueden crecer más rápido que los expuestos atemperaturas excesivas o bajas, la carga genética también puede influir en laganancia de peso….

Estas covariables deber sertenidas en consideración y pueden ser perfectamente definidas y sin errorexperimental (por ej. tomando lechones que se clasifiquen en machos y hembras)Por eso las covariables se consideran efectos ?fijos?.

A estas alturas de la prueba, elinvestigador ha hecho algunas predicciones básicas con respecto a la relaciónentre peso al nacer y el incremento de peso. Aunque esta relación pueda seradecuada para describir la muestra de sujetos incluidos en el estudio, estos mismosindividuos pueden no predecir fielmente la relación entre peso al nacer eincremento de peso entre poblaciones más amplias de lechones.

Si asumimos que se han incluidolas covariables apropiadas en el modelo, las predicciones inadecuadas, solopodrán ser atribuidas a variaciones debidas al azar, que se producen en elincremento de peso que normalmente tienen lugar entre una población delechones.

Para probar el tipo devariaciones que pueden afectar estas predicciones, el investigador debeconsiderar la incertidumbre asociada con el individuo (

e

) y entre individuos (

h

). Además cuanto mayor es el número deobservaciones de un individuo y entre individuos, el investigador podría sercapaz de caracterizar mejor la distribución de estos términos de error. Elinvestigador podrá obtener una estimación en la varianza

s


²

del sujeto y de la varianza inter sujetos (

w


²

).

Finalmente, para predeciradecuadamente la relación entre peso al nacer e incremento de peso entre todoslos lechones, podremos definir un modelo estructural a cerca del peso al nacer,más las covariables para el incremento de peso (el efecto ?fijo?) y un modeloque describa las variaciones aleatorias (debidas al azar) intra e inter sujetosque ocurren en la población (el efecto aleatorio). Si

s


²

y

w


²

 (varianza intra e inter sujetos) están normalmente distribuidas,lo mas apropiado es usar el método estadístico paramétrico. No obstante siestas fuentes de variación están sesgadas o son multimodales, se necesitaría unmétodo estadístico no paramétrico.

Las ecuaciones de regresióndeberán contar con efectos ?fijos? y ?aleatorios?.

Desarrollando modelos de efecto mixto que proporcionan (a la vez)un modelo estructural y un modelo de varianza, el investigador aumenta lacapacidad de predicción, con mayores grados de certeza sobre el incremento depeso en lechones considerados individualmente, con arreglo al peso al nacer. Enotras palabras, en un intervalo de posibles resultados, hay una relaciónincremento de peso/peso al nacer, que es la más probable basándose en lascaracterísticas de la población.

Si extendemos este concepto al terreno terapéutico,podemos usar procesos similares para un modelo que relaciona entre la dosis yla concentración en sangre. En lugar de la ecuación que relaciona el incrementode peso con el peso al nacer y las covariables, nosotros tenemos una ecuaciónfarmacocinética que relaciona la concentración en sangre a diferentes tiempos ydosis. Estas son las consideraciones fundamentales sobre las cuales seconstruye la Farmacocinética de poblaciones.

APLICACIONES DEL MODELO DEPOBLACIONES A LA FARMACOCINÉTICA

La Farmacocinética se usa enmedicina veterinaria, para describir procesos de absorción, distribución yeliminación (metabolismo y excreción) de fármacos en animales. Los fármacosadministrados intravenosamente (IV) se distribuyen a los lugares donde producensus efectos. El grado y extensión de acceso a estos lugares de acción(terapéutico o tóxico), la presencia de eventos opuestos como metabolismo,excreción y distribución a otros tejidos, o la presencia de otros fármacos,determina el resultado terapéutico, o para el que se administró.

Si el fármaco es administradoextra-vascularmente, la accesibilidad del fármaco al sistema circulatorio, o ladisponibilidad sistémica, influiría también en los resultados clínicos. Esteproceso es especialmente complejo si la ruta elegida es la oral, ya que elfármaco debe conseguir el acceso a la circulación portal desde el medioentérico  y ?sobrevivir? al paso através de la pared intestinal e hígado, con sus respectivas capacidades parametabolizar e inactivar los fármacos.

El conocimiento de parámetrosfarmacocinéticos y farmacodinámicos que describen la disposición y efecto enanimales, así como la variabilidad interindividual asociadas con estosparámetros y los factores fisiopatológicos que contribuyen a la variabilidad,son críticos para designar el régimen de dosis apropiado en los animales.

El objetivo dela administración de un fármaco consiste en conseguir el efecto deseado, a lavez que se minimizan el riesgo y la toxicidad, y en el caso de los animalesproductores de alimentos, evitar la presencia de concentraciones de residuos enlos tejidos o productos destinados a consumo humano o animal (huevos, leche..)

El comportamiento del fármaco enel organismo y por tanto sus acciones farmacológicas van a depender denumerosos factores, tanto fisiológicos como patológicos.

Lasalteraciones farmacocinéticas pueden producir, finalmente, un fallo terapéuticoo alterar la distribución en los tejidos. Por eso, es crítico conocer losfactores que modifican las disposición del fármaco y la extensión de estamodificación, para descubrir adecuadamente la relación entre el fármaco y elpaciente. En otras palabras, uno debe determinar la fuente de variabilidadfarmacocinética en una población de pacientes, así como la magnitud de lavariabilidad, para determinar el régimen de dosis que tenga en cuenta lascaracterísticas individuales de los pacientes.

Este conocimiento se puede usar paradiseñar regímenes de dosis a medida, o ajustados a diferentes subgrupos depoblación que tengan determinadas características clínicas, de producción, etc.

Esta aproximación esparticularmente importante en el caso de fármacos con índices terapéuticosreducidos, especialmente aquellos que muestran alta variabilidadinterindividual, sobre todo en pacientes de poblaciones aparentementehomogéneas. Las fuentes potenciales de variabilidad encontradas en los casosclínicos son la edad, peso, sexo, estado de enfermedad, empleo concomitante deotros fármacos, funciones fisiopatológicas alteradas (como renal o hepática),estado de deshidratación, gasto cardiaco, fiebre, estado nutricional,polimorfismo genético etc.

En contraste con la evaluación tradicional de farmacocinética, el métodode farmacocinética de poblaciones, incluye algunas o todas de las siguientescaracterísticas:

Recogida de informaciónfarmacocinética relevante en pacientes que representan la población de interésque va a ser tratada con el fármaco.  Identificación y medida de variabilidad durante eldesarrollo y evaluación del fármaco.

Explicación de variabilidad, identificando los factores demográficos,fisiopatológicos, ambientales, interacciones con otro fármaco o laconcomitancia de ellos, que puede alterar el comportamiento farmacocinético deese fármaco.

Estimación cuantitativa de la magnitud de la variabilidad inexplicable enla población de pacientes. (La magnitud de una variabilidad aleatoria esimportante, porque la eficacia y seguridad del fármaco puede disminuir cuandoesa variabilidad aleatoria se incrementa).

            Enmedicina veterinaria tenemos la complicación añadida de contar con una granvariedad de las especies animales a las que se administran agentesterapéuticos. La farmacocinética de poblaciones, pretende cuantificar lainfluencia de cada una de estos factores con objeto de obtener un mejorresultado terapéutico.

Generalmente,el régimen de dosis se determina a partir de estudios realizados en un pequeñonúmero (6-10) de individuos generalmente sanos, en los que no se pueden reunirtodos los factores clínicos posibles que pueden estar presentes en la poblacióny la relación de estos factores con la disposición de los fármacos y susefectos. También se llevan a cabo estudios en animales con una patologíadeterminada, bien inducida experimentalmente o que la sufren de forma natural,o en grupos de individuos de una edad determinada, … pero no suele hacersecombinaciones de estos procesos a la vez.

El régimen de dosis diseñadopara un fármaco, con gran variabilidad interindividual y índice terapéuticoreducido, tiene la posibilidad de provocar toxicidad o falta de eficacia enanimales enfermos, o de características determinadas. Además en medicinaveterinaria, hay un compromiso no solo con los animales para ser atendidos enla enfermedad o sufrimiento, sino también con los animales productores dealimentos cuyos tejidos pasan a la nutrición humana. Por eso, a los riesgosanteriores de producir toxicidad o falta de eficacia, hay que añadir losproblemas derivados de los residuos en los tejidos, como consecuencia de lasvariaciones no tenidas en cuenta en la disposición del fármaco.

Para evitar estos problemas, sedeben utilizar técnicas de modelización alternativa que incluyan lasinfluencias de factores fisiopatológicos sobre la farmacocinética yfarmacodinamia, y así poder diseñar un régimen de dosis apropiado, en este tipode fármacos.

Se han desarrollado variosmétodos que establecen la relación entre parámetros estimados y variablesfisiopatológicas, sobre todo en las dos últimas décadas, para la predicción deconcentración del fármaco en plasma y la estimación de parámetrosfarmacocinéticos y farmacodinamicos en poblaciones heterogéneas, sometidas atratamiento. La integración de modelos farmacocinéticos-farmacodinamicos enestudios de poblaciones, permite que el curso temporal del fármaco en elorganismo, se relacione con la extensión y duración del efecto del fármaco,mientras se tiene en cuenta la influencia de variables fisiopatológicasconcomitantes.

Un hecho importante de estosmétodos, es la capacidad de hacer estimación de parámetros y prediccionesválidas a partir de un escaso numero de datos, que se pueden haber obtenidodurante la monitorización rutinaria de pacientes clínicos (en lugar de losobtenidos  a partir de estudiosrutinarios diseñados detalladamente). Si bien estos datos son generalmenteinsuficientes para caracterizar cada perfil farmacocinético individual (y ademáspueden estar obtenidos con técnicas analíticas de diversa calidad y límite dedetección), sí son válidos para el propósito que nos hemos marcado.

Estos métodosde farmacocinética de poblaciones son más eficientes y prácticos que losmétodos tradicionales para analizar un número importante de datos, quegeneralmente se han obtenido a partir de la literatura o como hemos dicho demonitorizaciones; pero esto no significa que los estudios de población nopuedan ser realizados de acuerdo a un protocolo cuidadosamente diseñado, comode hecho sucede.

También sepueden aprovechar la información procedente de ?datos censurados?, a partir depruebas clínicas, sobre todo los procedentes de sujetos que han tenido queabandonar el estudio. En este tipo de situaciones, las muestras de pacientesson sesgadas junto con ciertos resultados clínicos. Por ejemplo en las pruebasde analgesia, algunos pacientes pueden ser re-medicados con otro agente activo,o más dosis del fármaco en estudio, si el alivio del dolor es insuficiente conel fármaco problema. Esto haría que las muestras de ese paciente a partir deese momento, no se puedan considerar igual que la de aquellos que tuvieron unalivio adecuado y no se re-medicaron.

En el método de poblaciones sepueden usar situaciones como esta, en la que los efectos son función del tiempo, de la dosis y de los efectosindividuales aleatorios. Esto permite obtener predicciones no sesgadas de los?fuera? de dosis (output), que no fueron testados, como una ayuda paraseleccionar la dosis recomendada.

SIMULACIÓN: 

Con objeto dedeterminar la influencia de diferentes aspectos del diseño de recogida de datos(nº de sujetos, nº de muestras por sujeto, tiempo de muestreo, ?) sobre laeficacia de los parámetros estimados, es necesario que se realicen una serie deestudios de simulación, antes de desarrollar ese diseño previsto.

La simulación es una herramienta útil que informa de lavalidez del diseño propuesto y permite evaluar y comprender lasconsecuencias de diferentes diseños de estudios.

La simulaciónpuede revelar defectos en la recogida de datos no informativos, o el efecto devariables de entrada y las estimaciones en los resultados de estudioplanificado de farmacocinética de poblaciones.

Tambiénpermite a los diseñadores de los estudios, evaluar las consecuencias de ciertosfactores en los diseños elegidos y las estimaciones hechas. Así, de estamanera, mejorar los pronósticos de los resultados y escoger el diseño que mejorva a satisfacer los objetivos del estudio.

Un esquema desimulación debe conllevar simulación repetitiva y un análisis apropiado detiempos de recogida de datos, para controlar el efecto de la variabilidad delmuestreo sobre la valoración de los parámetros. Se deben simular diseños deestudios alternativos, para determinar cual es el diseño mas apropiado y que escapaz de proporcionar mas información.

ESTIMACION DE PARÁMETROS ENFARMACOCINETICA DE POBLACIONES

Como hemos dicho, los estados deenfermedad pueden alterar los procesos fisiológicos, que a su vez puedeninfluir sobre el destino y efecto de los fármacos administrados a cadapaciente. Si como es habitual, la estimación de las características básicas dela disposición de fármacos se ha hecho en individuos sanos, que forman parte desubgrupos demográficos de una población, en muchos casos, esta estimación seaproximará poco a las características reales de la disposición en individuosbajo diferentes procesos de enfermedad y/o pertenecientes a diferentescategorías demográficas.

Por eso el diseño de regímenesde fármacos bajo condiciones de enfermedad, requieren la estimación deparámetros farmacocinéticos relativos a los factores clínicos que estánpresentes en los individuos y la precisión con la cual esos parámetrosFarmacocinéticos pueden ser caracterizados. En otras palabras cuando un fármacoes administrado a pacientes enfermos se debe hacer las siguientes preguntas:

1ª

¿Cuál es el valor medio de losparámetros farmacocinéticos (por ej. Aclaramineto) en una población, enrelación con determinados valores de funciones fisiológicas similares (por ej.función renal), que puedan ser directamente medidas o estimadas mediante unamarca subrogada (por ej. Aclaramiento de creatinina)?

2ª

¿Con qué grado de certeza  esta población estimada, refleja el valor delos parámetros farmacocinéticos (por ej. Aclaramiento) en un individuo, sinosotros conocemos para ese individuo el valor de la función fisiológica (porej. función renal) que es relativo a los parámetros farmacocinéticos?

Se handescrito diferentes métodos en la literatura para responder a estas cuestiones.Entre ellas el método conocido como Dos Etapas (o niveles) Standar, así como elmás reciente método de Farmacocinética de Poblaciones Integrada, usandoaproximaciones paramétricas y no paramétricas.

Sólo lafarmacocinética de poblaciones integrada permite contestar explícitamente aestas cuestiones.

El tradicional método de las dosetapas, proporciona información que es menos generalizable y no puede manejardatos a partir de un número escaso de muestras por individuo.

1.- MétodoTradicional Standard de Dos Etapas

El primer paso en este método se refiere a la estimación de parámetrosfarmacocinéticos a través de una regresión no lineal usando los datostiempo-concentración de un individuo (situación de muchos datos, normalmente18-20 tomas por sujeto). Es decir en primer lugar se realiza el ajuste nolineal de las concentraciones de ese individuo en función del tiempo, y seestablecen los parámetros farmacocinéticos individuales. Esos parámetrosfarmacocinéticos de cada uno de los individuos, sirven de base al segundo nivelen el que se realiza unos estudios estadísticos descriptivos, basado en losparámetros de centralización (medias armónica, aritmética…) y dispersión(varianza, covarianza…)

El método de dos etapas, cuando es aplicable, puede dar estimacionesadecuadas de las características de la población. Las estimaciones medias delos parámetros no se ven perjudicados normalmente, pero los efectos aleatoriosde dispersión (varianza y covarianza) tienen la probabilidad de sersobre-valorados en las situaciones reales.

2.- Método de Farmacocinética de Poblaciones Integrada:

Paramétrico y no paramétrico

Ya hemos dicho que el método deFarmacocinética de poblaciones  es unaserie de técnicas que permiten el estudio de la característicasfarmacocinéticas de un fármaco en una población diana, usando escasos datosobtenidos del muestreo de pocas (en alguna ocasión de uno solo) concentracionesde plasma por individuo (a partir de una gran población) mediante monitorizacionesclínicas de rutina, u otros sistemas ya comentados.

Usando esta metodología no solopermite obtener unos valores estimados de parámetros Farmacocinéticos en unapoblación con determinados hechos clínicos, sino que también facilitainformación a cerca de la variabilidad inter e intra individuo de esosparámetros y (dependiendo del método específico) puede incluso permitir conocerla función de probabilidad de distribución de los parámetros farmacocinéticos ylas covariables. Esta distribución de probabilidad refleja la frecuencia dedistribución asociada con dos variables y consecuentemente proporciona unaindicación de la varianza de estas dos variables y su grado de correlación.

Frente al grupo clínico típico,que utiliza bastantes puntos por sujeto para caracterizar completamente cadaperfil farmacocinético de los individuos, este método obtiene un escaso númerode muestras en cada uno de ellos (1-4 muestras por individuo), pero lalimitación para caracterizar los perfiles, es superada empleando en el estudioun gran número de pacientes (50-500 en la mayoría de los estudios publicados.).

Dadas las restricciones de muestras y diseño,el método de Farmacocinética de poblaciones se concibió para realizar análisisobservacional (ej. Datos no recogidos de acuerdo a un diseño rígidoexperimental predeterminado) mejor que para datos experimentales.

Con el fin de manejar este tipode datos, el método de poblaciones requiere ?a priori? unas especificacionesminuciosas del modelo farmacoestadístico. Esto incluye especificaciones delmodelo farmacocinético estructural y regresión (contenido del efecto ?fijo?),así como una completa descripción del modelo estadístico (conteniendo el efectoaleatorio).

El objetivo de estos estudios noes el individuo, sino la población considerada como un todo (completo). Estohace que los estudios de farmacocinética de poblaciones sean másrepresentativos de la población a la que va dirigido el fármaco. Por tanto laprincipal característica de los estudios de farmacocinética de poblaciones, esla de poder expresar cuantitativamente la influencia de las condicionesclínicas sobre la media de las características farmacocinética de la población.Así esta metodología permite explorar posibles relaciones entre farmacocinéticay hechos clínicos de la población de pacientes.

La otra ventaja de este tipo demetodología, es que proporciona estimación de la variabilidad interindividual eintraindividual (residual) de los parámetros farmacocinéticos estimados (métodoparamétrico) o permite la estimación directa de la función densidad deprobabilidad de los parámetros farmacocinética en la población (método NOparamétrico).

La selección del método másapropiado depende de la disposición o idea inicial acerca de la distribuciónbase o fundamental.

Los métodos paramétricos songeneralmente más fáciles de ejecutar a partir de un modelo con poca desviación(standpoint), pero carecen de capacidad para identificar situaciones deevidente desviación a partir de la normalidad en la distribución de parámetrosfarmacocinéticos en la población, así como cuando se produce una distribuciónbimodal (típico de fármaco con polimorfismo) o muy sesgadas.

La información obtenida conestos métodos permite las predicciones en individuos de acuerdo a sus procesos clínicosy principalmente proporciona información a cerca del grado de confianza que sepuede atribuir a esas predicciones.

Adicionalmente (como veremosdespués) esta estimación puede ser incluida como información ?a priori? contécnicas de pronóstico Bayesiano para mejorar las predicciones individuales.

VALIDACION DE LOS MODELOSDE FARMACOCINÉTICA DE POBLACIONES

Como dijimosal comienzo una de las cuestiones fundamentales es saber la validez o no delmodelo elegido.

El objetivo de la validación de un modelo, es examinar si dicho modelosupone una buena descripción del conjunto de datos de validación, en términosde su comportamiento y de la propuesta aplicación. La validación se puededefinir como capacidad de predicción del modelo desarrollado.

La validación depende del objetivo del análisis. Un modelo puede servalido para un propósito del análisis e invalido para otro. No hay un modelocorrecto o malo (no satisfactorio), ni tampoco hay unos métodos correctos omalos de ajuste; la subjetividad, por tanto tiene un importante papel en laelección del modelo validación e interpretación de resultados. Actualmente, nohay un consenso en un método estadística apropiado para la validación demodelos de población.

Por otro lado, no todos los modelos de población necesitan validación. Silos resultados del análisis farmacocinético de población van a ser incorporadosen las indicaciones del fármaco, sí es necesaria la validación del modelo y losprocedimientos deben ser una parte integral del protocolo. Por el contrario, siestos modelos se desarrollan solo para explicar la variabilidad, sin previsiónde recomendación, al ajuste de dosis y para proporcionar informacionesdescriptivas para las indicaciones (prospectos), dichos modelos se pueden ponera prueba solamente para su estabilidad. Aunque los métodos de validacióntodavía se están evaluando y puede requerir mas pruebas, se utilizanfundamentalmente dos tipos de métodos de validación, aunque se recomiendamétodos innovadores.

1. Tipos de validación

Validación externa, que  es la aplicación del modelo desarrollado, aun nuevo conjunto de datos de otro estudio. La validación externa proporcionael método más estricto para probar un modelo desarrollado.

Validacióninterna, se refiere al uso de técnicas de subdivisión de datos (data-splitting)y remuestreo

[

validaciones cruzadas (cross-validation) eintroducción de una secuencia de llamada (bootstrapping)

]

.

La subdivisión de datos es una técnica útil de validación interna, paragenerar un conjunto de datos cuando no es posible realizar una nueva toma dedatos para usarlos en la validación. La desventaja de la subdivisión de datoses que, en general, la precisión previsible del modelo, está en función deltamaño de la muestra resultante de esa subdivisión de datos. Para optimizar laprecisión previsible, se recomienda que la muestra entera se utiliza paradesarrollo y ensayo.

El remuestreo. Hay dos maneras de hacer remuestreo: cross-validation ybootstrapping.

Cross-validation que es el uso de la repetición de la subdivisión dedatos. Puede resultar beneficioso porque el tamaño de la base de datos delmodelo desarrollado puede ser más grande que en métodos alternativos devalidación, a menos que los datos sean descartados del proceso de estimación y lavariabilidad se reduce por no reutilizar una sola muestra dividida. Debido a laelevada de la precisión de la estimación, cross-validation es ineficaz cuandoel proceso entero de validación se repite.

Bootstrapping, es otra manera de hacer el remuestreo y tiene la ventaja,como la cross validation, de usar el conjunto de datos enteros para desarrollodel modelo. Se usa porque el tamaño de la muestra es limitado en situación comopediatría donde las consideraciones éticas y médicas impiden la inclusión en losestudios. Puede ser especialmente útil para evaluar la actuación de un modelode población si no hay datos de las pruebas.

2.     Métodos devalidación

            Mencionamos simplemente los métodoscon objeto de no extendernos innecesariamente:

Cálculo de errores en la predicción en la concentración, se calculan comola diferencia entre concentraciones observadas y concentraciones estimadas..

Cálculo de estimación de errores estandarizados. Tiene en cuenta lavariabilidad y correlación de observaciones en un individuo. Se calcula lamedia del SPE (predicción de error) y la varianza y se realiza una prueba(Z-test) para determinar si la media es significativamente diferente de cero yla desviación standard se aproxima a 1.

Gráficas de residuales. Es un método gráfico relacionado con lapredicción de errores sobre la aproximación de las concentraciones. El métodoes diferente en el sentido que  no secomputa la estadística y no se realizan pruebas estadísticas. Es un gráficosimple de residuales.

Chequeo de la determinación predictiva posterior.

Validación a través de parámetros (VATDP).

APLICACIONES DE LA FARMACOCINETICA DEPOBLACIONES EN MEDICINA VETERINARIA

Las estrategias de lafarmacocinética de poblaciones han sido ampliamente utilizadas en terapéuticahumana e investigación clínica, especialmente durante la ultima década. Enveterinaria desde el año 1984 se está discutiendo los beneficios potenciales deaplicar esta metodología y de hecho se ha utilizado en numerosos trabajos.

El potencial de aplicar lastécnicas de farmacocinética de poblaciones en diferentes áreas de Terapéuticaveterinaria es evidente.

1.-Uso clínico

El modelo Farmacocinética depoblaciones se puede usar en el marco clínico de dos formas:

1º Se puede utilizar para diseñar regímenesde dosis para nuevos pacientes individuales o grupos de pacientes de acuerdo asus hechos clínicos.

2º Los modelos de población pueden ser usadoscomo primera información en métodos de pronostico Bayesiano, para mejorar elajuste de las predicciones en un paciente a partir las pocas muestras de plasmaque se hayan podido obtener.

Cuando un fármaco se usa paratratar una cierta patología en un paciente (humano o animal) el primer objetivoes optimizar la dosis de ese paciente.

El régimen de dosis se puedediseñar, empleando unos datos clínicos adicionales, que se correlacionan biencon las concentraciones plasmáticas para cada subpoblación particular, así lavariabilidad residual es reducida enormemente. Si la inclusión de variablesfisiopatológicas en el modelo ayuda a reducir esa variabilidad interindividual,a una magnitud relativamente pequeña y la variabilidad farmacodinámica no esmayor, nosotros podemos diseñar la dosis optima para cada uno de esasubpoblaciones derivadas de la estimación de sus parámetros farmacocinéticosmedios.

Esto es especialmente válidopara subpoblaciones que son más propensas a desviarse de los valores de lapoblación en general (ej. muy jóvenes, muy viejos, pacientes con alteración enla función renal o hepática, …)

La aproximación Bayesiana parala estimación de parámetros Farmacocinéticos en un individuo, tiene la ventajade poder procesar la primera información derivada de la población así como laescasa información obtenida del paciente en ese momento, tratado con dichofármaco.

Primero, se desarrolla y validaun modelo de poblaciones (teniendo en cuenta las condiciones clínicas delpaciente). Este modelo (primera probabilidad) se usa para desarrollar unrégimen inicial de dosis, que está basado en los valores medios de losparámetros de población, de la subpoblación a la que pertenece el paciente (ej.Perro beagle de 2 años 13 kg y Creatinina 1,9).

El modelo esre ensayado, retroalimentado Bayesianamente con nuevos datos obtenidos a partirde unas pocas muestras de sangre del paciente. Finalmente, la distribución deprobabilidad de los parámetros individuales se ajusta (probabilidad posterior)en función de las concentraciones plasmáticas observadas al paciente. Esteproceso es repetido hasta que las medias de los parámetros de población sonestable y la desviación estándar se obtiene de acuerdo o unos criterios deconvergencia (básicamente hasta que la diferencia entre los nuevos y los viejosde la primera distribución es prácticamente cero)

Este método produce unadescripción de la población (media de parámetros farmacocinéticos, varianza ycorrelación y la varianza residual) así como una estimación individual (puntosestimados de parámetros farmacocinéticos y matrices de covarianza) para cadasujeto.

El método de análisis depoblación que usa la técnica Bayesiana es el llamado método Iterativo de dosestados (IT2S). Este método usa el algoritmo IT2S que fue propuesto por Prévost(1977) y más tarde descrito por Steimer (1984). Este método puede usar muchos datosy escasos datos, o solo escasos datos (donde muchos o escasos se refieren al nºde muestras recogidas por individuo). El procedimiento de ajuste continuoiterativo, selecciona esos valores de los parámetros farmacocinéticosindividuales (posterior Bayesiana) que minimizan la función objetiva   Bayesiana

S

(P_pop ? P_ind)² /

s


²

P_pop  +

S

(C_obs ? C_ind)² /

s


²

C_obs

Donde P_pop y  P_ind representan los valores delos parámetros del modelo farmacocinético de poblaciones  y del modelo de pacientes individualizado,  respectivamente.

C_obs ? C_ind representalas diferentes concentraciones plasmáticas del fármaco observadas y lasestimadas de esas concentraciones, con un modelo farmacocinético de pacientesindividuales (para cada observación) respectivamente.

s


²

P_pop representa lavarianza de los diferentes valores de parámetros de farmacocinética depoblaciones. 

s


²

C_obs representa lavarianza de las concentraciones plasmáticas observadas.

Diferentes estudios handeterminado la validez de esta aproximación haciendo modelos farmacocinéticosindividuales de fármaco en pacientes  yhan demostrado que como resolución predictiva mejoran las futurasconcentraciones de fármaco en suero, en relación con el método tradicional deregresión lineal, en particular cuando el número de muestras disponibles decada paciente es pequeña. Cuando el número de muestras individuales aumenta lasolución Bayesiana se aproxima a la que es obtenida por el método tradicionalde mínimos cuadrados.

2.- Medicina de laproducción y Resíduos en alimentos de origen animal.

El uso del método defarmacocinética farmacodinamia de poblaciones en animales productores dealimentos, promoverá las condiciones de uso de los fármacos en el rebaño en unfuturo próximo.

Este conocimiento junto con la mejorvaloración de las fuentes y magnitud de la variación permitirá un más razonableuso de los fármacos en estos animales.

Las diferencias en ladisposición pueden ser debidas a características individuales y también acaracterísticas de subpoblaciones (condiciones de enfermedad, de prácticas demanejo, estado de lactación, raza, cría, grupo de cría de peces según tamaños,temperatura de agua?).

La otra repercusión de estosmejores regímenes de dosis tendrán que ver con la disposición de residuos del fármacoen tejidos animales o productos alimenticios (leche, huevos..)

Una de las limitaciones obviasde los estudios de residuos en los tejidos, es la carencia de muestras de esetejido por individuo (a menos que se realicen biopsias), para caracterizar lacinética de  deplección tisularindividualmente (lo normalmente viable es solo una muestra por animal y puntode tiempo).

Para superar estas limitacioneslos estudios de farmacocinética de poblaciones podrían realizarse de  acuerdo con protocolos experimentalesmulticompartimentales. Los modelos adecuados multicompartimenmtales o híbridosfisiológicos-compartimentales, se podrían analizar para definir la relaciónentre plasma y concentración en los tejidos, teniendo en cuenta la influenciade variables concomitantes fisiopatológicas o de la producción.

En esta relación plasma/tejidoes imprescindible conocer perfectamente la estabilidad de esa relación, sobretodo en la fase de caída o disminución de las concentraciones. Con otraspalabras, será preciso averiguar si la cantidad de fármaco en el compartimentoplasmático es constante o igual a alguna función definible durante ladeplección (ej. Fase beta).

Presumiblemente seríannecesarias un mayor número de pruebas individuales que las tomadas para otrotipo de estudios, así como un mayor número de muestras de plasma por individuopara compensar la escasez de muestras de los tejidos. El resultado sería unmodelo que cuantificara la relación entre los niveles plasmáticos y los tejidosy a su vez con las variables concomitantes. Este modelo seria capaz de predecircon un alto grado de confianza, la concentración en los tejidos paradeterminadas dosis y condiciones clínicas o de producción. De igual forma sedeberían determinar para individuos específicos o subpoblaciones, los tiemposde retirada (e intervalos de confianza apropiados), de acuerdo a la magnitud delos parámetros clínicos o de producción.

El elevado número de muestrasque se necesitan se podría obtener de diferentes estudios de tipo clínico o deuna amplia variedad de protocolos experimentales (eficacia, inocuidad,residuos..), que se podrían reunir en un modelo único para el fármaco. Elobjetivo final seria estimar la probabilidad de infringir ciertos niveles deresiduos en los tejidos, en un rebaño sometido a terapia farmacológica,teniendo en consideración las variables de producción concomitantes  (ej. Peso, ganancia diaria, etc..) y tomandomuestras a un número reducido de animales de la unidad de producción.

La situación para productos alimenticioscomo leche huevos, … es semejante a lo anterior, pues se obtendrían muestrasseriadas de estos ?compartimentos? y a continuación se determinarían losperfiles cinéticos adecuados para la deplección de fármaco de esos?compartimentos?.

Por otro lado, el análisis depoblación de datos de una sola especie puede ser incapaz para detectar muchascovariables que influyen sobre los perfiles defarmacocinéticos-farmacodinámicos de un fármaco o sus características dedeplección de sus tejidos. Por eso, los análisis de población de datosprocedentes de diferentes especies, como peso, composición enzimática, etc.,pueden ayudar a desvelar relaciones alometricas. A su vez la aproximaciónalométrica de parámetros farmacocinéticos entre especies, dada la capacidad dela farmacocinética de poblaciones para manejar un gran pool de datos (a menudodesequilibrados) a partir de muchos individuos, pueda facilitar la influenciade las covariables sobre los perfiles cinéticos.

Estudios de este tipo aportaríana veterinarios y grupos promotores del desarrollo de fármacos la capacidad deextrapolar datos de plasma y tejidos entre especies, teniendo en consideraciónla influencia de los factores clínicos importantes intra e interespecie.

3.- Desarrollo defármacos

Se pueden usar muchas de lasaplicaciones del método del modelo de Farmacocinética de poblaciones  durante el desarrollo de Fármaco en medicinaveterinaria. Tal y como venimos comentando, uno de los principales objetivosdel desarrollo de fármacos es obtener un conocimiento acerca de lascaracterísticas farmacocinéticas-farmacodinámicas del fármaco en poblaciones.

Primero se define la concentraciónsangre/dosis, entonces se identifica la relación entre esas concentracionessanguíneas y los efectos. El modelo resultante Farmacocinética Farmacodinamiapermite describir la relación dosis/respuesta entre la población.

La capacidad de la aproximaciónpara construir modelos Farmacocinéticos Farmacodinamicos bajo diversascondiciones experimentales y no experimentales y relacionarlos con condicionesclínicas mensurables, puede ser una gran ventaja en el desarrollo fármaco enmedicina veterinaria.

En medicina humana se hautilizado este método para pruebas de variables farmacocinéticasfarmacodinámicas así como para relacionar dosis/concentraciones/efecto duranteel desarrollo de nuevos fármaco, y para optimizar la finalización de estudiosde fase III (pruebas clínicas).

La fase de ensayos clínicos delproceso de desarrollo de fármaco, parece ser la mejor situación para losestudios de poblaciones, ya que se pueden derivar muchas informaciones válidas,a partir de la ejecución de esta aproximación, en etapas tempranas deldesarrollo del fármaco. En estas primeras etapas la cinética de poblacionespuede ser muy útil en predeterminar la dosis apropiada para usar en los ensayosclínicos. El interés del esponsor se basa en conseguir el mínimo coste entiempo y número de sujetos experimentales y pacientes necesarios, paracompletar estos estudios y minimizar la cantidad de datos que sean capaces dedemostrar la inocuidad y eficacia del fármaco.

Un modelo biendefinido Farmacocinético Farmacodinámico de poblaciones podría, dependiendo delesponsor, evitar estudios de tritiación (efectos controlados). También ayudaríaa las diferentes instituciones implicadas en la aprobación de nuevos fármacos,(FDA, EMEA, AEM … ) a identificar situaciones, en las que  dosis mas bajas puedan tener una eficaciacomparable, pero una toxicidad potencial más baja.

Si uno de los objetivos de lacinética de poblaciones es identificar subpoblaciones de pacientes querespondan de forma diferente a la media y que estas  diferencias sean asociadas a covariables mensurables, durante losensayos clínicos los modelos farmacocinéticos farmacodinamicos permitiríaidentificar estas subpoblaciones y determinar de un modo más eficaz losintervalos de dosis.

Hoy en día estos intervalos dedosis están aun basados en la recogida de datos en animales sanos concaracterísticas fisiológicas homogéneas, pero unos modelos bien definidos decinética de poblaciones, serian útiles para soportar aplicacionessuplementarias (ej. Regímenes de dosis diferentes, indicaciones alternativas,nuevas vías de administración …). En función de lo descrito anteriormente,para las políticas de etiquetado flexible estos estudios podrían ser unaherramienta muy útil para los promotores, ya que les suministraría lainformación  requerida con un mínimogasto de recursos.

4.-Farmacovigilancia

Una vez que el fármaco llega almercado continúa la monitorización del mismo y completa los nuevos estudios depoblación, proporcionando información adicional que, cuando se compile coninformaciones previas en un sistema de base de datos integrado, ayudaría adefinir, incluso de forma más precisa, las característicasfarmacocinéticas-farmacodinámicas de ese fármaco en cada situación clínica.

En el caso de fármacoadministrados a animales productores de alimentos, esta base de datosproporcionaría información evaluable para adoptar los periodos de retiradasegún las condiciones especificas clínicas.

Los beneficios de estaaproximación, como información a partir de diferentes fuentes, referente a  la cinética de este fármaco en tejidoscomestibles, bajo diferentes dosis y condiciones clínicas, permitiría laprogramación de mejores estimaciones de tiempos de retirada pre-sacrificio ysobre todo aseguraría la inocuidad de productos animales destinados a consumohumano.

En resumen el uso de modelos deaproximación de poblaciones durante el desarrollo podría optimizar lainformación farmacocinética unida a variables clínicas usando muy pocasmuestras por individuo animal y los datos clínicos que han sido recogidospueden ser usados para construir una mejor definición del modelo.