07 Mar ANTIBIÓTICOS DE USO VETERINARIO Y SU RELACIÓN CON LA SEGURIDAD ALIMENTARIA Y SALUD PÚBLICA DISCURSO DE INGRESO PRONUNCIADO POR EL EXCMO. SR. DR. D. ARTURO RAMÓN ANADÓN NAVARRO EN EL ACTO DE TOMA DE POSESIÓN DE ACADÉMICO DE NÚMERO EL DÍA 10 DE ENERO D

Excmo. Señor Presidente,
Excmos. y Excmas. Señores y Señoras Académicos,
Señoras, Señores:
La lectura de este Discurso de entrada en la Real Academia
de Ciencias Veterinarias, para mí constituye, miembros de
esta docta Corporación, una enorme satisfacción y honor que
tal distinción despierta en mí, es causa de un especial agradecimiento
a la Real Academia como entidad y a cada uno de
sus miembros porque, gracias a su benevolencia y cariñosa
y generosa acogida he alcanzado el envidiable lugar de ser
Académico. Mi agradecimiento no se limita a mi personal
nombramiento. Desde el punto de vista personal, interpreto
mi nombramiento de Académico como una nueva etapa de mi
vida y una gran oportunidad para extender y renovar mis actividades
profesionales y científicas, más allá y de modo más
elevado que lo que he venido realizando en los últimos años.
Hasta hace dos años, cuando decidí presentarme como candidato
para optar a esta plaza de la Sección de Medicina Veterinaria,
animado y estimulado por el Presidente de esta Corporación,
Excmo. Señor Doctor Don Carlos Luis de Cuenca y
Esteban, al que le estoy muy agradecido. Sabía que era aceptar
un personal reto y compromiso. Fui presentado por los
Académicos Numerarios Excmos. Señores Doctores Don Félix
Pérez y Pérez, Don Juan Tamargo Menéndez, y Don José Vicente
Tarazona Lafarga, que tuvieron a bien poner a mi disposición
su amistad, confianza y estímulo, a ellos les agradezco
sus consejos y toda su desinteresada ayuda.
Hoy constituye para mí un día de agrado porque me incorporo
a una Institución en la que me siento muy vinculado por
haber alcanzado un nivel profesional estable, tanto científico
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como docente, desde el cual me sería muy difícil mantener y
mucho más incrementar mis esfuerzos a favor de la proyección
de mi especialidad. Me siento también con el deber de
aportar mi experiencia adquirida a lo largo de mis años en mis
diferentes puestos de trabajo: Administración, Organismos
Públicos de Investigación y Universidades españolas y extranjeras,
entre otros. Creo tener suficiente capacidad, tenacidad e
imaginación suficientes para continuar lo que ha sido mi constante
ilusión y deseo desde mi licenciatura: «el desarrollo de la
Medicina Veterinaria».
Durante las sesiones que he asistido de esta Real Academia
he podido comprobar que la información que en ellas se presenta
es de la más alta calidad científica y variedad, como
corresponde a la categoría de los Académicos y conferenciantes
que participan. La abundancia de profesores universitarios,
profesionales y humanistas convierten a esta Academia
en un espacio ideal para que las elevadas posibilidades del
pensamiento se puedan desarrollar.
Tengo en estos momentos muy presente a mi padre Ramón,
a mi abuelo Arturo y a mi hermano Luis Blas, que saben
todos ustedes que fueron veterinarios, que se dedicaron y prestaron
grandes servicios a la administración española como
veterinarios y miembros del Cuerpo Nacional Veterinario y
que hoy en día ya no están con nosotros. Sé que muchos de
ustedes fueron sus compañeros y amigos y ellos son mi admiración.
A mi padre y a mi madre les debo mi existencia, pero
también les debo el que dispusieran a mi alcance todos los
medios humanos y materiales para que pudiera tener una
buena formación; ellos me inculcaran el amor por mi profesión,
la honestidad, el espíritu de trabajo, de sacrificio, de
tenacidad, de perseverancia, de lealtad y de amistad, gracias
por todo. Extiendo mi agradecimiento también a mis hermanos,
pero en especial deseo dirigir unas palabras con todo mi
cariño a mi esposa María Rosa, Catedrática de la Universidad
Complutense de Madrid, con la que he convivido más de veinticinco
años y durante prácticamente toda mi larga carrera
profesional; ella ha sido mi compañera, mi consultora, mi guía
y mi apoyo, gracias María Rosa por toda tu comprensión y
ayuda. Debo igualmente en este momento agradecer a todos
los profesores y maestros que contribuyeron a mi formación,
en especial no puedo olvidarme del Profesor Félix Sanz Sán9
chez, Catedrático de Farmacología y Toxicología de la Universidad
Complutense de Madrid y miembro fundador de esta
Academia junto con los Profesores Cristino García Alfonso y
Carlos Luis de Cuenca y González Ocampo; siendo alumno de
las disciplinas de Farmacología y Toxicología en la Facultad
de Veterinaria de Madrid, Félix Sanz supo atraerme con su
espíritu renovador y sus consejos, de modo determinante a la
carrera docente e investigadora, abriendo en mi mente unas
vías claras de mi futuro profesional. Tengo la satisfacción y el
honor de ocupar en este momento la Cátedra de Toxicología
y Veterinaria Legal de la Universidad Complutense de Madrid
que quedó vacante tras su jubilación.
Me corresponde ocupar en esta Real Academia de Ciencias
Veterinaria la medalla número 24 de la Sección de Medicina
Veterinaria. Esta medalla la ocupó desde el 1978 a 2001 el
Excmo. Señor Doctor Don Emilio Ronda Laín, hermano del
también Académico de Número de esta docta Corporación,
Excmo. Señor Doctor Don Enrique Ronda. El Doctor Emilio
Ronda Laín perteneció a esa generación de veterinarios con
fuerte vocación por las ciencias biológicas. La vocación científica
comenzó en los laboratorios de microbiología del Instituto
«Jaime Ferrán» en que fue becario. Pasó a ser, a continuación,
Ayudante, Colaborador e Investigador Científico del
CSIC. Su actividad científica se destacó por sus estudios en
el campo de la Inmunología y Biología microbiana sobre modulación
de la respuesta inmune en modelos aviares frente
a diferentes tratamientos. Lo que sí podemos afirmar es que
su gran afición era estudiar la biología de las infecciones virales
y la significación biológica de los interferones. Hacia él,
mi gran admiración y respeto por su trayectoria científica y
humana.
Antes de iniciar mi discurso de ingreso titulado «Antibióticos
de uso veterinario y su relación con la seguridad alimentaria
y salud pública», tema elegido por haberme dedicado
parte de mi vida a investigaciones sobre mecanismos de acción,
farmacocinética, metabolismo y distribución y depleción
tisular de fármacos en animales destinados a consumo humano
y evaluación del riesgo para el consumidor, y también a
través de mi pertenencia en diversos Comités Científicos Nacionales
e Internacionales, deseo agradecer a todos mis colaboradores
y discípulos que han contribuido con su trabajo al
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desarrollo del conocimiento de este campo científico. Por último
deseo agradecer al Profesor Doctor Juan Tamargo Menéndez,
el haber aceptado con mucho agrado e ilusión el hacerme
el laudatio de contestación a este discurso.
INTRODUCCIÓN
Antibióticos
El término «antibiótico» se restringe a compuestos químicos
que son producidos por microorganismos y que tienen la
capacidad de inhibir el crecimiento o matar a la bacteria u
otros microorganismos. Vemos, por lo tanto, que esta definición
distingue entre compuestos químicos producidos por
microorganismos y compuestos antimicrobianos obtenidos por
síntesis (por ejemplo, sulfamidas, trimetoprim). Esta distinción,
no obstante, es más bien académica, y uno encuentra
que la palabra antibiótico, a menudo se usa actualmente para
incluir ambos grupos de agentes antimicrobianos. El triángulo
terapéutico como complejo plurifactorial que describe la terapéutica
antibiótica abarca a hospedador, bacteria y antibiótico
elegido. El concepto central de la acción antibiótica es la
toxicidad selectiva, esto es, inhibición selectiva o destrucción
del crecimiento del microorganismo patógeno, sin alterar a las
células del hospedador. El antibiótico ideal no debería tener
ningún efecto indeseable sobre el paciente, sólo debería ser
letal para el microorganismo patógeno.
Para obtener una acción selectiva, los antibióticos deben
seleccionarse estudiándose las diferencias entre la bioquímica
del agente infectivo y la del hospedador. Por ejemplo, las penicilinas
inhiben la síntesis de la pared celular, un proceso que
no tiene lugar en las células de los mamíferos. Esto explica la
acción selectiva de las penicilinas, pero no su relativa falta de
toxicidad. Otros inhibidores de la síntesis de la pared celular,
tales como la bacitracina, inhiben procesos bioquímicos únicos
de las células bacterianas, pero cuando se usan sistémicamente
actúa sobre las células del hospedador, pudiendo originar
toxicidad.
Tipos de acciones. Los agentes antibacterianos tienen dos
tipos de acciones: (1) Bactericida: cuando es capaz de produ11
cir la destrucción o muerte de los microorganismos (por ejemplo,
penicilinas, cefalosporinas, aminoglucósidos, polimixinas);
(2) Bacteriostático: cuando es capaz de inhibir el crecimiento
y la multiplicación del germen sin provocar su destrucción
(por ejemplo, cloranfenicol, tetraciclinas, macrólidos, lincomicina,
sulfamidas).
Los fármacos bacteriostáticos, a diferencia de los bactericidas,
necesitan indispensablemente de mecanismos de defensas
naturales. Por ello, siempre que sea factible, se deben utilizar
agentes bactericidas en una infección grave, o cuando las
defensas del organismo infectado están debilitadas por existir
una enfermedad del sistema inmunitario, una enfermedad
debilitante (ejemplo, diabetes mellitus), o el paciente esté sometido
a un tratamiento con fármacos inmunosupresores (glucocorticoides,
antineoplásicos) (Anadón y Martínez-Larrañaga,
1996; Flórez, 1997). Si se suprime la administración de un
bacteriostático, el germen puede reemprender su vida normal.
La cinética de bactericidia describe la actividad de un antibiótico
mediante el contaje de las bacterias supervivientes a
intervalos de tiempo definidos, y se expresa mediante una curva
que indica el logaritmo (en base 10) del número de unidades
formadoras de colonias (UFC) por mililitro de cultivo bacteriano
versus tiempo («time killing curve»). Un antibiótico
concentración-dependiente (por ejemplo, aminoglucósidos, quinolonas)
es aquel cuya velocidad de bactericidia aumenta con
la concentración, hasta el punto de destruir la casi totalidad
de la población bacteriana desde las primeras horas de contacto.
La actividad bactericida de un antibiótico «tiempo-dependiente
» (por ejemplo, beta-lactámicos) está relacionada, no con
la concentración del antibiótico, sino con la duración de su exposición
(Anadón y Martínez-Larrañaga, 1996). En la Tabla 1 se
relacionan los antibióticos, bacterias y comportamiento de los
diferentes antibióticos usados en animales.
Los principios de asociación de antibióticos enunciados por
Jawetz y Gunnison (1952) y Jawetz et al. (1950, 1951) están
aún de actualidad y pueden ser seguidos para asociar antibióticos
bactericidas y bacteriostáticos. Estos principios sin
embargo se han mejorado en los últimos años gracias a los estudios
farmacocinéticos, farmacodinámicos y toxicológicos
(Anadón y Reeve-Johnson, 1999).
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Tabla 1. Comportamiento de los antibióticos según su cinética bactericida
Antibióticos Bacterias Comportamientos
Penicilinas Gram (+) y (–) Tiempos-dependientes
Ampicilina Escherichia coli Concentración-dependiente
Amoxicilina Escherichia coli Concentración-dependiente
Cefalosporinas Gram (+) y (–) Tiempos-dependientes
Aminósidos Gram (+) y (–) Concentración-dependiente
Tetraciclinas Gram (+) y (–) Tiempos-dependientes
Florfenicol Gram (+) y (–) Tiempo-dependiente
Macrólidos Gram (+) Tiempo-dependiente
Tilmicosina Pasteurella multocida Concentración-dependiente
Polipéptidos Gram (+) y (-) Concentración-dependiente
Fluoroquinolonas Staphylococcus intermedius Tiempo-dependiente
Gram (–) Concentración-dependiente
Todo antibiótico Pseudomona aeruginosa Tiempo-dependiente
La cinética bactericida, aplicada a una asociación, permite
además determinar las interacciones entre las moléculas estudiadas.
Cuando existe sinergia, el efecto de la asociación es
significativamente superior al efecto del antibiótico más activo.
El antagonismo correspondería al fenómeno inverso.
Existe adición cuando el efecto de la asociación es igual a
la suma de los efectos de cada antibiótico estudiado aisladamente
a la misma concentración. La curva de bactericidia de
la asociación es entonces superponible a la del antibiótico ensayado
individualmente con una concentración doble. Es igualmente
posible entre antibióticos encontrar una indiferencia.
La cinética bactericida revela además el efecto dominante
ejercido por un antibiótico cuando éste impone su dinámica
de acción sobre la población bacteriana, con el riesgo a veces
de reducir la velocidad del efecto bactericida del segundo antibiótico.
En veterinaria, los estudios clínicos que demuestran el
beneficio terapéutico de una asociación en relación a una
monoterapia son raros. Los más estudiados son las asociaciones
sulfamida y trimetoprim, espiramicina y metronidazol o
las asociaciones de antibióticos de uso intramamario. Para el
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veterinario práctico es esencial evitar, al menos, los antagonismos
señalados in vitro.
Un antibiótico es bactericida cuando origina la muerte de
una parte significativa (99,99% de la población inicial) de la
población bacteriana. El efecto está en función de la concentración
utilizada, de la especie bacteriana y de la sensibilidad
propia de la cepa determinada.
Los beta-lactámicos tienen una actividad bacterida, lo más
a menudo tiempo-dependiente, mientras que la actividad de
los aminoglucósidos es concentración-dependiente. Su asociación
es sinérgica y concentración-dependiente (acción dominante
de los aminoglucósidos).
Las asociaciones fluoroquinolonas y aminoglucósidos, o
fluoroquinolonas y beta-lactámicos son generalmente aditivas
o sinérgicas. Las fluoroquinolonas, habitualmente bactericidas
de tipo concentración-dependiente, pueden comportarse
como tiempo-dependientes sobre ciertas bacterias Gram (+).
La asociación fluoroquinolona y betalactamina frente a tales
gérmenes aparece más bien como aditiva y permanece tiempodependiente.
Los agentes bacteriostáticos a menudo son sinérgicos, aunque
a veces pueden ser antagonistas. El modelo de sinergia
está representado por la asociación de sulfamida y trimetoprim.
Los macrólidos, tetraciclinas y fenicoles, bacteriostáticos
a las concentraciones usuales, tienen generalmente una
actividad tiempo-dependiente cuando son ensayados a una
concentración bactericida. La tilmicosina es bactericida concentración-
dependiente a las concentraciones terapéuticas especialmente
con respecto a las Pasteurellas. La asociación entre
estas moléculas es a menudo sinérgica (por ejemplo, las asociaciones
macrólido y tetraciclinas frente a Pasteurellas).
Las asociaciones de un macrólido y una sinergistina, o de
un macrólido y un fenicol son en cambio consideradas como
antagonistas, aunque existen excepciones como florfenicol y
tilmicosina sinérgicas frente a Pasteurella multocida.
La asociación de un bactericida (aminoglucósidos, quinolona)
y de un bacteriostático (fenicoles, tetraciclinas o macrólidos)
es tradicionalmente conocida como antagonista (Anadón
y Martínez-Larrañaga, 1991; Anadón et al., 1993).
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Tipos de uso. Los antibióticos usados en terapéutica pueden
ser de (a) amplio espectro (por ejemplo, tetraciclinas, fenicoles
y sulfamidas + trimetoprim, sobre bacterias Gram (+),
Gram (–), y Micoplasmas; (b) de espectro dominante sobre
bacterias Gram (+) [por ejemplo, beta-lactámicos (con extensión
para bacterias Gram (–) en el caso de la amoxicilina y
cefalosporinas) y macrólidos], (c) de espectro dominante frente
a bacterias Gram (–) (por ejemplo, polipéptidos, sólo para
bacterias Gram (–); aminósidos [con extensión para bacterias
Gram (+) en el caso de la gentamicina, y para Micoplasmas
en el caso de la espectinomicina], y quinolonas [con extensión
para bacterias Gram (+) y Micoplasmas para el caso
de las fluoroquinolonas].
Los antibióticos se usan en los animales productores de
alimentos para tratar o para prevenir las enfermedades y también
a nivel subterapéutico (Tabla 2). Existen muchos datos
publicados sobre usos de los antimicrobianos en animales,
incluyendo los regímenes de dosificación, contraindicaciones
y tiempos de espera en los animales productores de alimentos.
Tabla 2. Tipos de antimicrobianos usados en animales productores
de alimentos
Tipo de uso Objetivo Vía o vehículo de Administración Animales
administracion enfermos
Terapéutico Terapia Inyección Individual Individuos
parenteral, a grupos enfermos; en
alimentos, agua grupos pueden
incluirse algunos
animales que no
están enfermos o
están en estado
subclínico
Metafiláctico Profilaxis Inyección Grupos Algunos
enfermedad, parenteral
terapia alimentos, agua
Profiláctico Prevención Alimento Grupo Ninguno evidente,
enfermedad aunque algunos
animales pueden
estar en estado
subclínico
Subterapéutico Promoción Alimento Grupo Ninguno
de crecimiento
Eficacia Alimento Grupo Ninguno
alimentaria
Profilaxis Alimento Grupo Ninguno
enfermedad
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Los tratamientos terapéuticos se emplean en animales que
están enfermos. En producción animal, los animales se pueden
tratar individualmente pero es a menudo más eficaz el
tratar grupos enteros medicándolos a través del alimento o del
agua. Para algunos animales, tales como las aves y peces, la
medicación en masa es el único tratamiento factible. Ciertos
procedimientos de medicación en masa, denominados de «metafilaxis
», tienen como objetivo tratar los animales enfermos
y los otros no enfermos medicados del grupo, el objetivo es
prevenir la enfermedad. Otros tratamientos antimicrobianos
profilácticos se usan durante el período de alto riesgo para
una enfermedad infecciosa (por ejemplo, después del destete o
transporte). La terminología no es muy uniforme. Por ejemplo,
la Asociación de Medicina Veterinaria Americana define
terapéutico incluyendo tratamiento, control y prevención de la
enfermedad. Típicamente, metafilaxis implica la administración
de fármacos a niveles terapéuticos para cortos períodos
de tiempo. Profilaxis es la parte de la medicina preventiva que
se dedica al conjunto de medidas individuales y generales para
evitar la aparición de enfermedades. La distinción entre profilaxis
de enfermedad y promoción del crecimiento es menos
clara que entre profilaxis y tratamiento.
Antibióticos promotores del crecimiento. Desde el descubrimiento
en los años cuarenta de que bajas concentraciones
de antibióticos podían mejorar el índice de crecimiento
en animales domésticos, compuestos antibacterianos se vienen
utilizando ampliamente como promotores del crecimiento en
producción animal. En el año 1950, en los Estados Unidos se
confirmó que en lechones y en pollos su crecimiento se promovía
cuando el pienso se suplementaba con pequeñas cantidades
de un antibiótico. En principio, el mecanismo de promoción
del crecimiento no se comprendía con claridad. Sin
embargo, teniendo en cuenta que los antibióticos tienen que
ser administrados oralmente para ser eficaces, y que los antibióticos
promotores del crecimiento no ejercen un efecto favorable
sobre el crecimiento en animales libres de gérmenes,
se han propuesto cuatro hipótesis para explicar su acción:
(1) los nutrientes pueden protegerse frente a la destrucción
bacteriana, (2) la absorción de los nutrientes puede mejorarse
debido a la delgadez de la barrera del intestino delgado,
(3) los antibióticos pueden decrecer la producción de toxinas
por las bacterias intestinales, y (4) existe una reducción en la
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incidencia de infecciones intestinales subclínicas (Feighner et
al., 1987).
A partir del año 1970, el uso de antibióticos promotores del
crecimiento fue incrementando conforme se fue desarrollando
la producción animal intensiva. El uso de dosis subterapéuticas
de antibióticos en los piensos se hizo común y antibacterianos
como promotores del crecimiento han formado una
parte integrada en las explotaciones ganaderas. Se han usado
diferentes antibióticos como promotores del crecimiento observándose
una mejora de la conversión en los animales y una
reducción de la morbilidad y mortalidad debidas a las enfermedades
subclínicas y clínicas.
Las primeras discusiones sobre el uso de los antibióticos
como promotores del crecimiento tuvieron lugar en el Reino
Unido en el informe Swann (Anonymous, 1968); en este tiempo
se evidenciaron diferentes hechos como resultado del uso de
los antibióticos como terapéuticos y/o promotores del crecimiento
que condujeron a un problema de incremento de la resistencia
de bacterias de origen animal y humano, particularmente
la resistencia de bacterias Gram (–) (Salmonella spp. y
E. coli). En el Reino Unido, el informe Swann propuso que los
antibióticos usados para la promoción del crecimiento deberían
restringirse a antibióticos que: (1) produzcan una diferencia
que fuera económicamente significativa en el desarrollo de la
producción animal, (2) tuvieran poca o incluso ninguna aplicación
como agentes terapéuticos en los animales y en el hombre,
y (3) no empeoraran la eficacia de un fármaco terapéutico prescrito
a través del desarrollo de cepas resistentes.
Los antibióticos promotores del crecimiento comúnmente
se adicionan en el pienso de los pollos, pavos, cerdos y ganado
vacuno. Para fines de promoción del crecimiento con el fin de
mejorar la ganancia de peso y el índice de conversión de alimentos,
los antibióticos se incluyen en el pienso a bajas concentraciones,
en un rango entre 2,5 y 125 mg/kg de pienso
dependiendo del agente y de las especies tratadas. Los antibióticos
promotores del crecimiento pueden dar mejoras en la ganancia
diaria de peso y en el índice de conversión de alimentos
en un orden de 3-5% en pollos de engorde o broilers, 4-5%
en cerdos y terneros, y más de un 10% en vacuno de carne
(Amstrong, 1984). Además de los beneficios económicos, las
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principales ventajas para los ganaderos que usan de forma
regular los antibióticos promotores del crecimiento son mayor
uniformidad de crecimiento, estabilización de la flora intestinal
en los animales, y mantenimiento de la salud en casos de
estrés medioambiental en un grado que se puede decir que
estos antibióticos promotores de crecimiento actúan profilácticamente,
es decir reducen la morbilidad.
En los cerdos, los antibióticos promotores del crecimiento
se han usado durante unas cuatro décadas; durante este tiempo
se han venido aplicando en diferentes países y regiones
nuevos requerimientos en la realización de las pruebas zootécnicas
bajo un amplio rango de condiciones de manejo y variedades
de razas de cerdo. Las pruebas zootécnicas incluyen no
sólo la medida de la ganancia diaria de peso y el índice de
conversión de los alimentos en el animal, sino también una
evaluación global de los productos cárnicos a partir de ensayos
animales. Las respuestas esperadas en varios tipos y edades
de animales se recogen en la Tabla 3 (Williams, 1991).
Tabla 3. Promoción del crecimiento en cerdos:
Resultados de ensayos zootécnicos
Cerdos (categoría) Mejora (en %)
GDM (*) ICA (**)
Lechones 16,4 6,9
Cerdos en período de crecimiento 10,6 4,5
Cerdos en período de acabado 4,2 2,2
(*) GDM = Ganancia diaria media. (**) ICA = Índice de conversión de alimentos = ingesta diaria
de alimentos / ganancia diaria de peso.
Para fines terapéuticos, los antibióticos se utilizan en el
pienso a concentraciones superiores para obtener efectos antibacterianos
beneficiosos. Otra forma de uso de los antibióticos
es a concentraciones subterapéuticas en alimentos a concentraciones
inferiores a 200 g/Tm de pienso durante un
tiempo superior a dos semanas (Institute of Medicine, 1989).
Sin embargo, el término «no terapéutico» que parece más preciso
podría incluir ambos usos, promoción del crecimiento y
profilaxis de enfermedad (Mellon et al., 2001). En la práctica
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el tratamiento no terapéutico a menudo ocurre en las primeras
etapas de la producción.
Los antibacterianos promotores del crecimiento pertenecen
a diversos grupos de antibióticos, no relacionados estructuralmente,
y ejercen su actividad antibacteriana por diversos mecanismos.
Es claro que estos agentes promotores del crecimiento
tienen sus efectos más bien a través de su actividad antibacteriana
más que vía un mecanismo metabólico directo. Esto se ha
demostrado, como ya se ha señalado, por la eficacia reducida
de estos compuestos en animales libres de gérmenes. Los antibióticos
promotores del crecimiento ejercen su actividad antibacteriana
perturbando la homeostasis catiónica bacteriana
(por ejemplo los antibióticos poliéteres ionóforos aumentan la
permeabilidad, inhibiendo la síntesis de la pared celular bacteriana
intacta (por ejemplo, avoparcina, ardacín, bacitracina y
vancomicina) o inhibiendo la síntesis bacteriana de proteínas o
de ADN (por ejemplo, macrólidos, estreptograminas) (Mackinnon,
1986). Excepto los compuestos quinoxalinas, que alteran
la replicación del ADN, la mayoría de los antibióticos promotores
del crecimiento tienen un espectro antimicrobiano restringido
a bacterias Gram (+). Los antibióticos poliéteres ionóforos
además poseen un efecto antiprotozoario por lo que tienen un
uso adicional como aditivos alimentarios coccidiostáticos, principalmente
en aves. El efecto promotor del crecimiento de los
antibióticos y de los productos carbadox y olaquindox es principalmente
causado por una estabilización de la microflora intestinal
mejorando el índice de conversión de alimentos y reduciendo
la formación de toxinas.
En general, a priori, no existe forma de predecir si una
sustancia antimicrobiana puede ser eficaz como promotor del
crecimiento en base a su estructura-actividad; esto sólo puede
ser establecido por ensayos zootécnicos.
Mecanismos de acción y efectos de los antibióticos promotores
del crecimiento. El modo de acción de los agentes
antibacterianos promotores del crecimiento ha sido objeto de
numerosos estudios y publicaciones científicas. Sin embargo,
la mayoría de estos trabajos están dirigidos a estudiar más los
efectos que los modos de acción. El mecanismo exacto que
regula el efecto promotor del crecimiento de los antimicrobianos
aditivos alimentarios no está elucidado. Algunos de los
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antibióticos eficaces como promotores del crecimiento se absorben
a nivel sistémico en el animal, por el contrario otros se
absorben muy pobremente. Las diferencias en el grado de absorción
no están asociadas con la eficacia de estos antibióticos
como promotores de crecimiento, aunque no cabe duda que
puedan tener influencia sobre infecciones sistémicas. Cada
antibiótico tiene su propio modo de acción, lo que puede producir
cambios en la composición, distribución topográfica y
metabolismo de la flora entérica; así el antibiótico puede reducir
la fermentación microbiana de glucosa y disminuir la producción
de ácido láctico, ácidos grasos volátiles y amonio,
conduciendo a una ganancia neta de energía por el animal.
Analizando los estudios existentes sobre los efectos de los
antibióticos promotores del crecimiento sobre la digestión del
alimento y sobre el equilibrio de la flora bacteriana intestinal,
se pueden sugerir los siguientes modos de acción:
1. Supresión de bacterias que producen toxinas específicas:
Está bien establecido que el índice de crecimiento y la
eficacia alimenticia se reducen como una secuela de la infección.
Por ello, los animales libres de gérmenes crecen más rápidamente
que los animales criados en un medio ambiente
convencional. Los agentes antibacterianos pueden controlar la
enfermedad controlando aquellos microorganismos bacterianos
y sus toxinas que afectan adversamente la mucosa intestinal.
Existe una diferencia marcada entre la estructura de las
vellosidades intestinales de los animales libres de gérmenes y de
los animales convencionales, lo que demuestra que la mucosa
sufre un daño continuado dependiente de la variabilidad de la
flora intestinal y que afecta adversamente a la absorción de
nutrientes (Solomon et al., 1991). Muchos de los antibióticos
promotores de crecimiento actúan previniendo que las bacterias
se adhieran al epitelio intestinal, lo que significa que las
toxinas bacterianas se liberarían dentro del lumen intestinal
donde se desnaturalizarían por las enzimas digestivas; el efecto
neto es que se desperdicia menos alimento para mantener la
integridad del epitelio intestinal (Fiems et al., 1991). Se ha sugerido
que la tilosina podría ejercer su efecto promotor del crecimiento
según este modo de acción de supresión de bacterias
que producen toxinas específicas (Collington et al., 1990).
2. Ahorro de nutrientes alimentarios: La flora bacteriana
del intestino está formada por millones de microorganis20
mos por mililitro que constituyen un filtro metabólico en la
ingesta alimentaria. Los antibióticos promotores del crecimiento
controlan el número de bacterias y su metabolismo (en
particular de la urea y de aminoácidos), reduciendo el consumo
de nitrógeno y de energía, permitiendo además que más
cantidad de nutrientes sean disponibles para su absorción;
también se ha observado que estos aditivos reducen el peso y
el espesor de la pared intestinal, aumentan la renovación de
las células mucosales, efectos ligados a una mejora en la absorción
de nutrientes (Stutz et al., 1983). Los agentes promotores
también tienen efectos específicos sobre las necesidades
de glucosa (prevención de la producción de ácido láctico),
sobre la absorción de minerales y sobre las necesidades de
aminoácidos (prevención de la producción de aminas tóxicas
tales como putrescina y cadaverina, en el ciego) (Visek, 1978;
Kirchgessner et al., 1995). Rosen (1995) recopiló las respuestas
microbiológicas, fisiológicas, nutricionales y metabólicas que
aparecen en pollos y cerdos que reciben dietas suplementadas
con antibacterianos aditivos alimentarios (Tabla 4).
Tabla 4. Modos de acción de antibacterianos aditivos alimentarios
Respuestas Microbiológicas Respuestas Fisiológicas
(+) Bacterias beneficiosas (–) Tiempo de tránsito del alimento en
(–) bacterias adversas el intestino
(+) (–) (=) resistencia transferible (–) Diámetro de la pared intestinal
(–) competición nutrientes por flora (–) Longitud de la pared intestinal
intestinal (–) Peso de la pared intestinal
(+) síntesis nutrientes flora intestinal (+) Capacidad de absorción intestinal
(–) Clostridium perfringens (–) Humedad fecal
(–) E. coli patógenos (–) Renovación de células mucosales
(–) Estreptococos patógenos (–) Estrés
(+) Lactobacilos beneficiosos
(+) E. coli beneficiosos
(+) debilitación de patógenos
21
Tabla 4. Modos de acción de antibacterianos aditivos alimentarios (cont.)
Respuestas Nutricionales Respuestas Metabólicas
(+) Retención de energía (–) Producción de amonio
(–) Pérdida de energía intestinal (–) Producción de aminas tóxicas
(+) Retención de nitrógeno (–) Producción de alfa-toxina
(+) Límite suplemento aminoácidos (–) Oxidación de ácidos grasos
(+) Absorción de vitaminas (–) Excreción fecal de grasas
(–) Síntesis de vitaminas (+) Síntesis de proteinas hepaticas
(+) Absorción de elementos traza (+) Fosfatasa alcalina intestinal
(+) Absorción de ácidos grasos (–) Ureasa intestinal
(+) Absorción de glucosa
(+) Absorción de calcio
(+) Nutrientes plasmáticos
(+): incremento; (–): reducción; (=): sin cambio;
En el caso de los rumiantes, se espera que el antibiótico
promotor no se altere en el medio ruminal, siendo el efecto
global la suma del efecto sobre los microorganismos del retículo-
rumen y del intestino delgado y posiblemente también en
el ciego y colon (Armstrong, 1984). En estos animales, la acción
microbiana sobre los nutrientes de la dieta es cooperativa. Sin
ello, las celulosas de las plantas no serían útiles como fuentes
de energía para el animal y el nitrógeno no-proteico no sería
asimilado en aminoácidos disponibles. Los antibióticos promotores,
poliéteres ionóforos, tales como monensina, aumentan la
eficacia de la fermentación microbiana incrementando la producción
de ácido propiónico y reduciendo la pérdida de energía
a partir de la producción de gas metano. La ganancia neta
de energía para el animal se puede observar como un incremento
en la ganancia diaria de peso en vacuno en pasto y más
comúnmente como una mejora en el índice de conversión de
alimentos en vacuno intensivo (Hudd, 1983).
3. Respuesta inmune: En los animales en crecimiento
cualquier proceso infeccioso es una forma común de estrés. El
proceso infeccioso puede o no manifestarse clínicamente dependiendo
de la patogenicidad del agente infeccioso y de la
inmunocompetencia del animal. Una reacción de estrés se suele
manifestar por una disminución del crecimiento y por alte22
raciones de las necesidades nutricionales. La relación entre las
citoquinas, el estrés inmunológico y el crecimiento es compleja.
Una demanda del sistema inmune puede reducir el índice
de crecimiento y la eficacia alimenticia. Esta respuesta
del sistema inmune es mediada por citoquinas. Las citoquinas
inducen varias hormonas que incluyen la hormona liberadora
de la corticotrofina, prostaglandinas, glucagón, insulina
y corticosteroides (Grunfeld et al., 1996). En este contexto, la
liberación de hormona liberadora de la corticotrofina y corticosteroides
es de especial interés, ya que tienen un efecto
catabólico reduciendo la masa de tejido muscular. La activación
del sistema inmune libera citoquinas que median la respuesta
del hospedador a la infección y/o inflamación. Las citoquinas
tienen efectos directos sobre el cerebro, induciendo una
disminución del apetito. El grado de las respuestas inmunes en
los animales puede estar afectado por los aditivos alimentarios
con actividad antimicrobiana interfiriendo por tanto con el crecimiento
del animal principalmente por acciones sobre las hormonas
liberadas centralmente del sistema endocrino y por las
citoquinas leucociticas circulantes. Las citoquinas liberadas
como una consecuencia de una activación del sistema inmune
tienen capacidad, como se ha indicado, para reducir la masa
muscular corporal a través de un efecto catabolizante de las
proteínas.
Como mecanismo general de la acción sistémica de los
antibióticos promotores del crecimiento es la acción potencial
por la que el sistema inmune responde al desafío microbiano;
una opinión general también es que los antibióticos promotores
del crecimiento son más potentes en condiciones sanitarias
pobres, en estos casos existe un mayor reto del sistema inmune
y un mayor grado de supresión de las respuestas inmunes.
Estudios en cerdos sometidos a un alto nivel de activación
crónica del sistema inmune revelaron una disminución de la
ingesta de alimentos y de la ganancia de peso corporal (Stahly,
1996). Los antibióticos aditivos alimentarios, a través de sus
efectos antimicrobianos, pueden aliviar las demandas del sistema
inmune a partir del tracto gastrointestinal o sobre el
propio sistema inmune. Por ejemplo, el carbadox, a dosis de
55 mg/kg de pienso, en cerdos con un nivel alto de activación
crónica del sistema inmune mejora su rendimiento (Stahly,
1996). Similares resultados se obtuvieron en cerdos alimentados
con tilosina a dosis de 110 mg/kg de pienso (Stahly et al.,
23
1995) y en pollos inmunodeficientes tratados con niveles terapéuticos
de estreptomicina y penicilina (Roura et al., 1992).
En EE.UU. algunos antimicrobianos han sido aprobados
para fines terapéuticos y de promoción del crecimiento
(Tabla 5). Algunos promotores del crecimiento pueden ayudar
a prevenir la enfermedad, aún a dosis subterapéuticas.
Tabla 5. Ejemplo de antimicrobianos autorizados en los EE.UU. para uso en
animales productores de alimentos (Nacional Academy of Sciences Committee
on Drug Use in Food Animals, 1999)
Objetivo Vacuno Porcino Aves Peces
Tratamiento de Amoxicilina Amoxicilina Eritromicina Ormetoprim
varias infecciones Cefapirina Ampicilina Fluoroquinolona Sulfonamida
Eritromicina Clortetraciclina Gentamicina Oxitetraciclina
Fluoroquinolona Gentamicina Neomicina
Gentamicina Lincomicina Penicilina
Novobiocina Sulfametazina Espectinomicina
Penicilina Tiamulina Tetraciclinas
Sulfamidas Tilosina Tilosina
Tilmicosina Virginiamicina
Tilosina
Crecimiento y Bacitracina Ácido arsanílico Bambermicina
eficacia Clortetraciclina Bacitracina Bacitracina
alimentaria Lasalocid Bambermicina Clortetraciclina
Monensina Clortetraciclina Penicilina
Oxitetraciclina Eritromicina Tilosina
Penicilina Virginiamicina
Tiamulina
Tilosina
Virginiamicina
Sin embargo, en la Unión Europea, los antimicrobianos
promotores del crecimiento usados en producción animal han
sido muy cuestionados y al final han sido prohibidos a partir
del 31 de diciembre de 2005, a pesar de que su uso es defendido
o demandado, a partir de tres principales puntos de vista:
(1) su papel en la selección de la resistencia antibiótica, (2) su
uso en la promoción del crecimiento e índice de conversión, y
(3) su papel en la profilaxis de la enfermedad. Existe evidencia
clara de que algunos antimicrobianos promotores del crecimiento
ejercen una considerable presión de selección para la
resistencia microbiana a antibióticos. El uso de clortetraciclina,
sulfamidas y otros antimicrobianos en el pienso ha demos24
trado incrementar los riesgos de resistencia de Escherichia coli
en cerdos en período de acabado (Dunlop et al., 1998).
ASPECTOS MICROBIOLÓGICOS DE LOS ANTIBIÓTICOS
PROMOTORES DEL CRECIMIENTO
Se conoce que existen grupos de bacterias que no se afectan
por un determinado antibiótico, bien sea por modificación
o ausencia del lugar específico de acción del antibiótico o bien
sea porque el antibiótico es inaccesible. Esta situación se suele
definir como que la bacteria es insensible o presenta «resistencia
natural». Otra situación es cuando la bacteria es sensible
al antibiótico pero por diferentes razones se aíslan ocasionalmente
variantes que no lo son y que crecen normalmente en
presencia del antibiótico; a esto se le denomina «resistencia
adquirida». La «resistencia cruzada» es cuando aparece resistencia
simultánea a varios antibióticos de un mismo grupo
con estructura química similar (resistencia cruzada homóloga)
o a antibióticos que tienen un mecanismo de acción parecido
(resistencia cruzada heteróloga) o bien comparten el
mismo sistema de transporte. Las bacterias patógenas resistentes
a los antibióticos no son más virulentas que las sensibles.
En la pérdida de la sensibilidad a un antibiótico intervienen
varios factores.
Los primeros casos de resistencia observados se detectaron
en el hombre y los animales tras iniciarse el descubrimiento y
empleo de los antibióticos y de las sulfamidas. Su aparición es
consecuencia de la capacidad de las bacterias de evolucionar
y de adaptarse al medio en que habitan. Esta aparición de
cepas resistentes puede ocurrir en una zona geográfica determinada
y en una especie bacteriana. Sin embargo, las bacterias
tienen capacidad para compartir su información genética,
diseminando la resistencia a otros géneros de bacterias.
Selección de cepas bacterianas resistentes en el hombre.
Se conoce que los antibióticos usados en terapéutica humana
pueden seleccionar cepas bacterianas resistentes, es decir, pueden
estimular su supervivencia y su programación. Cuando un
antibiótico afecta a un grupo de bacterias, destruye a las que
son muy sensibles, pero las células que presentan resistencia
desde el principio o que la han desarrollado mediante muta25
ción o intercambio genético pueden sobrevivir, sobre todo si
se administran cantidades insuficientes del antibiótico.
La promoción de resistencia en bacterias patógenas conocidas
no es la única actividad negativa de los antibióticos.
Cuando un antibiótico ataca a las bacterias implicadas en una
enfermedad, también afecta a bacterias no patógenas. La ausencia
de estas bacterias no patógenas hace que exista un
sobrecrecimiento de las bacterias patógenas. Por ejemplo, el
uso generalizado de cefalosporinas ha estimulado el crecimiento
de la bacteria intestinal E. faecalis que presenta resistencia
natural a estos antibióticos. En la mayoría de las personas, el
sistema inmunitario controla el crecimiento del E. faecalis
incluidas sus cepas multirresistentes. Sin embargo, en pacientes
hospitalizados que presentan inmunodeficiencia, las bacterias
E. faecalis pueden diseminarse y llegar a las válvulas cardiacas
y a otros órganos y provocar una infección sistémica
mortal. La administración de vancomicina a lo largo de los
años ha transformado al E. faecalis. Recuérdese que algunas
cepas del patógeno Staphylococcus aureus presentan multiresistencia
y sólo responden a la vancomicina.
La resistencia adquirida por las bacterias a antibióticos es
el resultado de la exposición a los mismos. Por lo tanto la
estadística sobre el predominio de la resistencia bacteriana es
una vía indirecta de evaluar el consumo de antibióticos. Los
antibióticos, aunque si bien son necesarios para el control de
las infecciones bacterianas, pueden tener efectos adversos sobre
la ecología microbiana, tales como cambios duraderos en
el tipo y número de bacterias, mezcla de tipos resistentes y
sensibles a antibióticos. Actualmente, la incidencia de cepas
resistentes en algunas especies bacterianas es tan alta que frecuentemente
conlleva problemas de tratamiento, lo que puede
ser muy grave en el caso de infecciones. Este problema está
presente especialmente en el medio hospitalario; las bacterias
resistentes son ubicuas y se encuentran en portadores sanos y
también pueden localizarse en el medio ambiente comportándose
como reservorios de bacterias resistentes.
Efectos de los antibióticos promotores del crecimiento sobre
el desarrollo de resistencia bacteriana en animales y riesgo
de transferencia al hombre. Con respecto al riesgo de la transferencia
de resistencia bacteriana al hombre por el uso de
26
antibióticos promotores de crecimiento en animales productores
de alimentos existe controversia. Se viene discutiendo la
posible peligrosidad de los antibióticos promotores del crecimiento,
pero no se ha podido probar un riesgo evidente para
la salud pública de una transferencia de genes de resistencia
bajo el punto de vista cuantitativo por el uso de estos antibióticos
promotores. Sin embargo, no puede ignorarse la evidencia
circunstancial de desarrollo de resistencia, adquisición de
resistencia por bacterias y transferencia de resistencia entre
varias especies bacterianas ligadas al uso de antibióticos promotores
del crecimiento (Tabla 6), destacándose que la resistencia
de enterococos a antibióticos glicopéptidos atrae actualmente
un considerable interés científico.
Tabla 6. Especies bacterianas más comunes en adquisición de resistencia a
antimicrobianos aisladas en animales
Patógenos zoonóticos Salmonella,
Campylobacter,
Yersinia enterocolotica,
Listeria monocytogenes.
Patógenos animales Escherichia coli,
Staphylococcus aureus,
Serpulina hyodysenteriae.
Agentes comensales (no patógenos) Enterococcus spp.
Países europeos como Suecia, Finlandia, Dinamarca y Alemania
son los que más han estudiado las resistencias bacterianas
a los antibióticos promotores del crecimiento. En 1986, el
Parlamento Sueco prohibió el uso de los antibióticos promotores
del crecimiento. Durante las negociaciones de acceso con
la Unión Europea se le concedió a Suecia, según Legislación
Comunitaria, una derogación para mantener en su territorio la
prohibición del uso de antibióticos, quimioterapeúticos, coccidiostáticos
y promotores del crecimiento como aditivos alimentarios.
Sin embargo, antes del 31 de diciembre de 1998, la
Comisión Europea debía de decidir según lo establecido en el
artículo 7 de la Directiva del Consejo 70/524/CEE, sobre las
alegaciones presentadas por Suecia en relación con esta derogación.
Las alegaciones debían ser motivadas y acompañadas
27
por un informe científico detallado. Igualmente Finlandia,
mientras accedió a la Unión Europea, obtuvo una derogación
para mantener en su territorio la prohibición del uso de la
tilosina y la espiramicina como aditivos alimentarios. Según
el Tratado de Adhesión, Finlandia y Suecia antes del 31 de
diciembre de 1997 han proporcionado estudios científicos detallados
de los antibióticos en cuestión para mantener la prohibición
de éstos, según el procedimiento establecido en el
artículo 7 de la Directiva del Consejo 70/524/CEE, estando por
resolver definitivamente este problema.
Suecia, como Estado miembro de la Unión Europea, viene
informando que el uso del antibiótico avoparcina como aditivo
alimentario presenta riesgo para la salud humana, ya que,
según Suecia, este antibiótico induce resistencia bacteriana a
antibióticos glicopéptidos usados en medicina humana y que
esta resistencia transferida podría limitar la eficacia de una
importante categoría de antibióticos reservada exclusivamente
para el tratamiento o la prevención de infecciones graves en el
hombre. Se ha señalado una marcada asociación entre el uso
de avoparcina y el predominio de enterococos resistentes a
vancomicina (Bates et al., 1993; Anadón y Martínez-Larrañaga,
2000).
En EE.UU. en el año 1997 en tres pacientes con procesos
infecciosos por S. aureus, que vivían en áreas geográficas distantes
entre sí, se registró una falta de respuesta terapéutica al
tratamiento con vancomicina. Afortunadamente, en estos pacientes
se pudo controlar la infección con otros antibióticos
(Levy, 1998). La aparición de S. aureus, no susceptible a vancomicina,
presagia problemas, dado que es un agente patógeno
comúnmente responsable de numerosas infecciones hospitalarias
y suele ser resistente a muchos antibióticos a excepción
de la vancomicina. Informes epidemiológicos procedentes de
autoridades sanitarias de diversos países europeos y de los
EE.UU. han revelado brotes en hospitales de infecciones por
enterococos resistentes al antibiótico glicopéptido vancomicina,
usado en terapéutica humano. Además, existe el temor de
que la resistencia de los enterococos a la vancomicina sea
transferida a los «estafilococos dorados» multi-resistentes o
a otras bacterias virulentas. Los glicopéptidos vancomicina y
teicoplanina suelen ser antibióticos de reserva para el tratamiento
de infecciones causadas por enterococos resistentes a
28
ampicilina y por estafilococos con multi-resistencia a antibióticos
(Levy, 1998). Estos antibióticos glicopéptidos también
están indicados en pacientes alérgicos a la penicilina.
En Dinamarca, Bager et al. (1997) investigaron en granjas
de pollos y cerdos, el riesgo relativo de la incidencia de E. faecium
resistentes a vancomicina, alcanzando valores de 3,3 (0,9-
12,3) para cerdos y 2,9 (1,4-5,9) para pollos expuestos a avoparcina.
Se sugirió que existía una relación entre el uso de
avoparcina utilizada en el pienso de los cerdos y la aparición
de los enterococos-resistentes a vancomicina. Por otra parte,
se ha observado que los enterococos con alto nivel de resistencia
a los antibióticos glicopéptidos se propagan entre especies
animales incluyendo pequeños animales y équidos (Klare et
al., 1995). Todo ello ha dado origen para sugerir que este hecho
está vinculado con la incidencia de enterococos resistentes a
vancomicina en el hombre. Así en animales, se ha detectado
E. faecium y otras especies de enterococos con alto nivel de
resistencia a antibióticos glicopéptidos, resistencia mediada
por genes vanA. De particular importancia puede ser la aparición
de una resistencia cruzada de alto nivel a la vancomicina
y a la teicoplanina.
No obstante, en los EE.UU., la resistencia a vancomicina
no pudo ser atribuida específicamente al uso de avoparcina en
animales, ya que la avoparcina no estaba autorizada para uso
como aditivo para la nutrición animal. En el año 1996, el
Comité Científico de Alimentación Animal (SCAN) de la Comisión
Europea emitió un dictamen sobre resistencias al antibiótico
promotor de crecimiento avoparcina, concluyendo
que no existen datos suficientes que permitan establecer una
relación causa-efecto de enterococos resistentes (o de sus genes)
a antibióticos glicopéptidos de origen animal en las enfermedades
del hombre. No obstante, el SCAN recomendó la
puesta a punto de un programa de vigilancia de resistencias
(SCAN Committee Report, 1996).
Dinamarca y Alemania prohibieron el empleo de la avoparcina
en nutrición animal en su territorio el 20 de mayo de
1995 y el 19 de enero de 1996, respectivamente. Con fecha 1
de abril de 1997, la Comisión Europea prohibió la avoparcina
como «medida precautoria» de carácter cautelar que puede reconsiderarse
si las investigaciones que se lleven a cabo y el
29
programa de vigilancia de resistencias que se instaure permitan
despejar las dudas planteadas con respecto a la avoparcina
(Directiva de la Comisión 97/6/CE) y del antibiótico ardacin en
enero de 1998. La Directiva, que acuerda la suspensión del uso
de la avoparcina, también exige se lleve a cabo un programa
de vigilancia de resistencia de enterococos para todos los antibióticos
aditivos promotores del crecimiento. La prohibición
del uso de los antimicrobianos promotores del crecimiento en
Dinamarca, un país con gran uso de antibióticos y vigilancia
de resistencia antibiótica, ha proporcionado en unos años una
oportunidad para observar el impacto que ha ocasionado su
prohibición sobre bacterias resistentes en cerdos. Se demostró
que la prohibición produjo una clara reducción de enterococos
resistentes a un rango de antibióticos (por ejemplo, a grupos
de macrólidos, estreptograminas y glicopéptidos) en cerdos.
Tras la prohibición del uso de los antimicrobianos promotores
del crecimiento, se demostró que los efectos sobre la producción
fueron leves o incluso negligibles en aves y cerdos en
período de acabado; sin embargo, mayores efectos (reducción
de un 2,6% en el índice de crecimiento y 0,6% de incremento
de mortalidad) en cerdos destetados (WHO, 2003).
Finlandia y Dinamarca también han venido argumentado
datos científicos para prohibir el uso de los antibióticos macrólidos
tilosina y espiramicina, y del antibiótico estreptogramina
virginiamicina como aditivos alimentarios por aparición
de resistencias antimicrobianas en animales y de su riesgo de
transferencia al hombre. Estos países utilizaron la «cláusula
de salvaguardia» para prohibir estos antibióticos. Investigaciones
llevadas a cabo en Dinamarca, Finlandia y Suecia sobre la
incidencia de especies de enterococos (E. faecium, Enterococcus
spp.) resistentes a macrólidos-lincosamidas-estreptogramina
B (MLSB) demuestran una menor incidencia en Finlandia
y Suecia, en comparación con Dinamarca. Este resultado podría
ser explicado en que en Finlandia y Suecia se emplean los
macrólidos únicamente como agentes terapéuticos y por el
contrario en Dinamarca los macrólidos se usan como terapéuticos
y como aditivos alimentarios. Dinamarca ha presentado
datos de E. faecium resistentes a virginiamicina y a otras
estreptograminas, tales como pristinamicina y quinupristindalfopristin
(sinercida), antibióticos potencialmente útiles para
el tratamiento de infecciones hospitalarias por enterococos
en el hombre (por ejemplo, enterococos resistentes a vanco30
micina) y estafilococos multi-resistentes. Todos los antibióticos
estreptograminas son una mezcla de dos péptidos cíclicos
estructuralmente bien diferenciados, denominados estreptogramina
Tipo A y estreptogramina Tipo B, que actúan sinergicamente.
Ambos péptidos comparten su afinidad por la subunidad
50S del ribosoma bacteriano donde inhiben la síntesis
proteica. El mecanismo de inhibición es diferente para cada
componente, sin embargo la unión del Tipo A, conduce a un
cambio conformacional en la subunidad A la cual potencia la
acción de la estreptogramina Tipo B. Individualmente las
moléculas son únicamente bacteriostáticas, pero juntas ellas
actúan sinérgicamente y son bactericidas para la mayoría de
bacterias Gram (+). La más común de la resistencia a la estreptogramina
Tipo B es por modificación. La bacteria resistente
expresa una enzima metilasa capaz de introducir dos
grupos metilo en el componente 23S rRNA de la subunidad
50S que es suficiente para prevenir la unión del antibiótico.
Esta forma de resistencia fue observada antes de la introducción
del macrólido eritromicina y denominada erm (metilasa
resistente a eritromicina) para describir la más común familia
de genes que codifican la actividad de esta enzima. Como se
ha mencionado, existe resistencia cruzada entre estreptogramina
B y dos otros grupos de antibióticos, los macrólidos (M)
y las lincosamidas (L) y el fenotipo de resistencia MLSB se
encuentra ampliamente distribuido en la naturaleza. Una segunda,
aparentemente menos común, forma de resistencia a
las estreptograminas Tipo B implica la inactivación del antibiótico
por una lactonasa codificada por vgb, un gen inicialmente
aislado a partir del Staphylococcus sp., pero posteriormente
detectado en el E. faecium. La acetil transferasa que
confiere la resistencia es codificada por los genes satA en
E. faecium y vat o vatB en estafilococos. Sin embargo, aun no
se comprende bien la naturaleza de la resistencia a estreptograminas,
no existiendo evidencia de la transferencia de la
resistencia a estreptogramina a partir de las bacterias de origen
animal a las bacterias residentes en el tracto digestivo
humano. Tampoco existen datos sobre la incidencia de resistencia
a pristinamicina (synercid) entre cepas de E. faecium y
estafilococos aislados de la población sana o de muestras clínicas
de enfermedades nosocomiales en hospitales daneses.
Como se ha señalado anteriormente, la Comisión Europea
en 1997 indicó se llevara a cabo un programa de vigilancia so31
bre la aparición de bacterias resistencia a antibióticos usados
como aditivos alimentarios en bacterias aisladas a partir de
cerdos y pollos de engorde en mataderos de seis Estados miembros
de la Unión Europea. Esta obligación de vigilancia de la
resistencia en bacterias de animales se reconfirmó con el Reglamento
(CE) número 2821/98 del Consejo, de 17 de diciembre de
1998, suspendiendo el uso de otros cuatro antibióticos (bacitracina
de zinc, virginiamicina, tilosina fosfato y espiramicina)
como promotores del crecimiento en piensos, como una condición
para reexaminar el uso sobre la base del «principio de
precaución» (Pugh, 2002), asumiendo que dado que se habían
detectado genes de resistencia erm para los macrólidos (tilosina
y espiramicina), también se pudiera presentar resistencia
cruzada en el hombre para los macrólidos eritromicina, azitromicina,
claritromicina, entre otros, o bien con lincosamidas y
estreptograminas. Las estreptograminas, como la virginiamicina,
pueden presentar resistencias con la pristinamicina (synercid)
de uso humano, ya que se han identificado los genes de
resistencia erm, sat, vat, vga, sbh (Anadón y Martínez-Larrañaga,
1999; Anadón et al., 1999). Sin duda, hoy en día, preocupa
el riesgo potencial que se puede presentar por el uso terapéutico
de compuestos antimicrobianos en los animales de granja o
productores de alimentos por su eventual contribución a una
presión selectiva sobre los microorganismos del tracto intestinal,
pudiendo conducir a serias implicaciones médicas.
En el «Libro Blanco de Seguridad Alimentaria», la Comisión
Europea ha continuado la prohibición o desaparición
progresiva de a