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HOMEOSTASIS DEL CALCIO DURANTE LOS PROCESOS REPRODUCTORES

ÁNGELES GARCÍA PASCUAL

19 de noviembre de 2003

El mantenimiento de la homeostasis cálcica durante los procesos reproductores, constituye un ejemplo de mecanismo fisiológico de adaptación a situaciones de demanda incrementada.

Estas situaciones son en concreto en los mamíferos, la mineralización de los huesos fetales durante la gestación y las grandes pérdidas de calcio por la leche durante la lactación. Además, en las aves el proceso de formación y mineralización de la cáscara del huevo constituye también un periodo en que el organismo debe adaptarse a una brusca pérdida de grandes cantidades de calcio. Satisfacer estas demandas reproductoras y al mismo tiempo mantener constante la concentración de calcio plasmático en la madre constituye un autentico reto fisiológico que requiere la actuación coordinada de varios sistemas hormonales sobre diversos órganos.

1.- IMPORTANCISA DEL CALCIO Y  DEL FÓSFORO EN EL ORGANISMO

En primer lugar, Para comprender la complejidad de esta regulación recordaremos brevemente la importancia de mantener la concentración de calcio constante en el plasma y su estrecha relación con otro ión plasmático, el fosfato, que hace que la regulación de ambos se realice por mecanismos comunes.

De entre los iónes que forman el líquido extracelular, el calcio y secundariamente el fosfato destacan por su importancia funcional. El calcio se localiza en un 99% en el hueso donde realiza una función de protección de órganos vitales y de soporte rígido pero articulado del organismo. El 1% restante se distribuye en los tejidos blandos y en el plasma. Esta pequeña cantidad de calcio presente en las células, actuando como eficaz segundo mensajero, sostiene funciones vitales del organismo como son la secreción y acción efectora hormonal, la contracción muscular, neurosecreción y conducción nerviosa, metabolismo celular etc. Además del calcio intracelular, el calcio presente en los líquidos extracelulares participa en la regulación de la coagulación sanguínea y mantiene la integridad estructural de las membranas. Estas importantes funciones del calcio explican que las perturbaciones en la homeostasis cálcica lleven a trastornos graves (alteraciones de la excitabilidad nerviosa, paresia o tetania muscular etc..) y al final a la muerte cuando alcanzan un valor crítico. Por lo tanto el mantenimiento del nivel de calcio constante en el organismo es de importancia vital.

En lo que respecta al fósforo, también en su mayor parte se localiza en el esqueleto, junto con el calcio, con el que comparte sus mismas funciones. Pero en este caso hay que destacar una importante fracción de fósforo, un 15%, presente en los tejidos blandos, en forma tanto inorgánica como orgánica, constituyente de moléculas tanto estructurales, genómicas como funcionales, contribuyendo así al mantenimiento de la estructura celular, división celular y crecimiento, metabolismo, producción y almacenamiento de energía, comunicación intercelular etc. En el plasma también existe una pequeña fracción de fosforo, menos de un 1% del total. El organismo es sin embargo más resistente a las variaciones en la cantidad de fósforo orgánico, siendo su concentración regulada de forma menos estricta que el calcio. Así, mientras el calcio plasmático se mantiene en una concentración constante de unos 10 mg/dl, las concentraciones de fosforo son algo mas variables, presentando mayores variaciones tanto interespecíficas, individuales y circadianas.

            Tanto el calcio como el fósforo plasmático total se distribuyen en tres fracciones:

- una importante fracción unida a proteínas,

- una pequeña fracción no iónica que forma complejos con aniones o cationes,

- y por último la fracción ionizada, que constituye la más importante, ya que es la que presenta actividad biológica, estando su concentración regulada de forma muy estricta. En el calcio, esta fracción se mantiene en valores entre 1.17 a 1 .33 mM. Hay que destacar la existencia de un equilibrio entre la fracción ionizada y la unida a proteínas, de forma que esta última actúa a modo de reservorio. Además, a pH fisiológico la mayor fracción del fósforo se encuentra ionizado en forma de fosfato especialmente en forma bivalente.

Es esta fracción ionizada, especialmente la de calcio, pero también la de fosfato, la que es regulada por la participación de un sistema homeostático complejo en el que participan diversas hormonas.

Las concentraciones de ambos iones en el plasma  se hallan relacionadas entre sí por leyes estequiométricas muy fijas, de tal forma que el producto de sus concentraciones en el plasma es siempre constante. Por lo tanto cualquier desviación en uno de estos elementos alterará la distribución del otro. Es por ello que su regulación ha de llevarse a cabo por mecanismos homeostáticos comunes.

El calcio es indudablemente una de las sustancias más estrictamente reguladas en los animales superiores. La concentración de calcio ionizado en el plasma es similar a la existente en el agua del mar. Pero, a medida que los animales evolucionaron a la vida en agua dulce y posteriormente en ambientes terrestres tuvieron que enfrentarse a una brusca reducción en las disponibilidades externas de calcio, mientras que aumentaban las de fosfato. Por ello tuvieron que desarrollar un sistema regulador que fuera capaz de corregir este desequilibrio y  mantener los niveles de calcio adecuados  en el medio interno, a pesar de su rescasez ambiental.

2.- ORGANIZACIÓN DE LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO Y DEL FOSFATO

Esta homeostásis es posible gracias a la existencia de un sistema controlador, en el cual destacan los elementos sensores. Éstos son precisamente las glándulas secretoras de hormonas calciotrópicas, capaces de captar las variaciones en los niveles plasmáticos de calcio y fosfato y modificar concomitantemente el ritmo de secreción de sus propias hormonas. Ésta constituye la señal controladora, que actuando sobre los efectores, células especializadas del riñón, hueso e intestino, van a modificar los flujos de calcio y fosfato que se establecen entren estos órganos y el plasma, poniendo en marcha acciones de control, que devuelven los níveles plasmáticos de estos iones a los valores fisiológicos, minimizando así el efecto de cualquier señal perturbadora introducida desde fuera del sistema.

Tanto los sensores como los efectores forman parte del sistema controlador, mientras que el sistema controlado está constituido por las propias concentraciones de los iónes de calcio y fosfato en el plasma. Ambos se hallan relacionados entre sí por sistemas de retroalimentación y efectos en cascada muy complejos.

El calcio y el fosfato pueden ingresar en el plasma procedentes de su absorción intestinal, reabsorción tubular renal y movilización del hueso o de los tejidos blandos.

Asimismo, pueden abandonar el compartimento plasmático por excrección fecal, urinaria, depósito en el hueso o en los tejidos blandos. De todos estos intercambios, específicamente, los procesos de absorción intestinal, reabsorción tubular renal y los intercambios con el hueso, se hallan sometidos a la regulación estricta por parte de las hormonas calciotrópicas, constituyendo los puntos de control del sistema.

De entre todas ellas, la hormona paratiroidea o PTH puede considerarse el factor fundamental que permite mantener la calcemia en animales terrestres que viven en un medio ambiente relativamente bajo en calcio y alto en fosfato.

HORMONA PARATIROIDEA

Es producida por las glándulas paratiroides que aparecieron en los anfibios, coincidiendo con el paso de una vida acuática a una vida terrestre. La secreción de PTH se halla regulada de forma muy estricta y con exquisita sensibilidad por el calcio plasmático, siendo la hipocalcemia el estímulo para su secreción. De hecho, existe una relación sigmoidea inversa entre los niveles de calcio ionizado en el plasma y la secreción de PTH, en la cual merece destacar que a valores fisiológicos de calcio plasmático, los niveles de secreción hormonal son mas bien bajos, ilustrando la existencia de una gran reserva hormonal y una gran capacidad de respuesta ante una hipocalcemia brusca. La pendiente tan elevada de la curva indica además que pequeñas variaciones en el calcio ionizado van a ser amplificadas en una gran respuesta hormonal, permitiendo así mantener los niveles de calcio plasmáticos dentro de límites muy estrechos

De su proceso de síntesis merece destacar su rapidez. En cuestión de 20 minutos se forma la hormona activa, lo que permite modificar rápidamente los niveles plasmáticos en función de las necesidades orgánicas.

La PTH actúa directamente sobre el riñón y el hueso estimulando la reabsorción tubular renal de calcio y la movilización de calcio de los huesos. En el riñón además favorece la formación de vitamina D activa, que a su vez actúa sobre el intestino. En conjunto estos efectos provocan el flujo de calcio a los líquidos extracelulares. A su vez los propios niveles de calcio plasmático regulan la secreción de PTH por un mecanismo de retroalimentación, permitiendo un ajuste muy preciso de los valores de calcio en el plasma. Además, otro mecanismo de retroalimentación negativo llevado a cabo por la vitamina D se suma al anterior permitiendo la acción coordinada de ambas hormonas.

Con respecto al fosfato plasmático el efecto de la PTH es divergente. Así, aunque su acción sobre el hueso promueve el paso simultáneo calcio y fosfato al plasma, a nivel renal posee un efecto fosfatúrico. La eliminación de fosfato favorece la retención de calcio dada la relación estequiométrica que ambos iones mantienen en el plasma .Esta acción por lo tanto se puede considerar más como un efecto secundario. El objetivo fundamental de esta hormona es incrementar la calcemia y para ello elimina fosfato como mecanismo secundario, con objeto de cumplir su objetivo primario de forma más eficaz.

VITAMINA D

La Vitamina D es la segunda hormona calciotrópica implicada en la regulación metabólica del calcio y del fosfato. La forma biológicamente activa de esta hormona se forma en el organismo a partir de un precursor, el colecalciferol o provitamina D3, ingerido en la dieta o formado en la piel a consecuencia de la acción de la radiación ultravioleta del sol sobre el 7-dehidrocolesterol acumulado en la epidermis. En los animales se puede considerar que la producción endógena tiene una mayor significación, puesto que se trata de un elemento no muy abundante en la cadena alimentaria, estando especialmente presente en alimentos tales como la leche, hígado y aceites de pescado.

Independientemente de su origen, una vez que penetra en el plasma el colecalciferol es captado rapidamente donde es hidroxilado formando otro compuesto intermediario el 25-hidroxi-colecalciferol. La forma activa culmina su proceso de activación en el riñon. En el riñón, la enzima 1-hidroxilasa, hidroxila nuevamente el compuesto procedente del hígado formando el 1,25-dihidroxi-colecalciferol, también denominado calcitriol, con actividad biológica sobre los órganos diana. Alternativamente, una enzima distinta, la 24-hidroxilasa, da lugar a la formación de un compuesto inactivo, el 24,25-dihidroxi-colecalciferol, evitando la formación de cantidades excesivas que pudieran ser tóxicas.

La actividad de estas dos enzimas se halla regulada de forma muy estricta por factores recíprocos, permitiendo la formación de las cantidades necesarias del metabolito activo y evitando tanto su exceso como su defecto. La actividad de la 1-hidroxilasa es estimulada por la hipocalcemia, pero no directamente sino por intermedio de la PTH,como ya hemos visto antes, efecto que permite que ambas hormonas actúen de forma cooperativa. Asimismo, la 1-hidroxilasa es estimulada directamente en situaciones de  hipofosfatemia. Ademas, diversas hormonas también son capaces de actuar estimulando la 1-hidroxilasa de forma secundaria, como son la hormona del crecimiento, los estrógenos, la prolactina y la calcitonina, permitiendo así disponer de niveles más altos de vitamina D en situaciones de demanda incrementada, como son los procesos reproductores.

A partir de ahora, para mayor simplicidad, vamos a hablar de la vitamina D de forma genérica pero siempre nos referiremos al compuesto activo.

Los efectos directos mas importantes de esta hormona se centran sobre el intestino, regulando de forma estricta la absorción de calcio a nivel del duodeno y secundariamente la de fosfato a nivel del yeyuno. Su acción sobre la absorción intestinal de calcio se centra en la estimulación de la síntesis de proteínas transportadoras, fundamentalmente actúa controlando de forma muy estricta la síntesis de calbindinas, responsables del transporte transcitosólico del catión. De esta forma, la vitamina D es capaz de modificar la absorción intestinal de calcio desde un 20 a un 70% del calcio ingerido, adaptandolo a las necesidades orgánicas y con independencia del aporte exógeno. Su función sobre la absorción de fosfato es secundaria, si bien y a través del mismo mecanismo de acción es capaz de incrementar la actividad del cotransportador de fosfato y sodio de la membrana luminal del enterocito, aunque este transportador también puede funcionar en su ausencia. De hecho, el 60% del fosfato puede absorberse con total independencia de la vitamina D.

Aunque la acción principal de la vitamina D se centra en el intestino, también puede actuar sobre el hueso a dosis altas. En ambos casos su acción promueve el paso conjunto de calcio y fosfato al plasma. La PTH será la encargada de establecer la adecuada relación entre estos dos iones en los líquidos extracelulares

CALCITONINA

Por último, la CALCITONINA, completa el trío de hormonas calciotrópicas. La calcitonina, es producida por una segunda población celular del tiroides, las denominadas células parafoliculares o células C. Una de las características más significativas de las células C es su gran capacidad de almacenamiento hormonal en gránulos secretorios, liberando así grandes cantidades de hormona preformada de forma rápida ante una eventual hipercalcemia.

El estímulo para la secre