Descripcion

 

 

 

FARMACOCINETICA DE POBLACIONES EN MEDICINA VETERINARIA

 

 

Dr. D. Manuel San Andrés Larrea

Académico Correspondiente

19 de diciembre de 2001

 

Comenzaremos por definir a la misma: Entendemos por Farmacocinética  de poblaciones al estudio de las características básicas de la disposición de fármacos en una población, teniendo en cuenta la influencia de diversos factores fisiopatológicos sobre la Farmacocinética y explícitamente estimando la magnitud de la variabilidad ínter e intra individual.

 

La farmacocinética de poblaciones se puede usar para identificar subpoblaciones de individuos, que pueden presentar diferencias en la cinética de los fármacos o en las respuestas cinética/dinámicas. Basándose en procesos utilizados en sistemas de ingeniería, los métodos de farmacocinética de poblaciones se concibieron  como un medio para determinar los perfiles farmacocinéticos en poblaciones de las que se dispone de un escaso número de muestras del individuo, así como en los últimos estadios de los ensayos clínicos en medicina humana y esperamos que en breve en medicina veterinaria.

 

Esta es una situación que se puede encontrar frecuentemente en todos los aspectos de la medicina veterinaria; la exploración natural de esta técnica permite probar la relación entre factores clínicos (edad, sexo, función renal,...) y la disposición de fármacos y/o su efecto.            

 

De igual forma, la utilización de estas técnicas en las fases de investigación clínica del desarrollo de fármaco, permitirá optimizar la determinación de eficacia e inocuidad de los fármacos. Puesto que se toman muchos datos de las observaciones naturales de muchos estudios publicados desde hace tiempo, se ha visto necesario validar por métodos estadísticos el modelo de poblaciones.

 

También se podrán llevar a cabo estudios de simulación, que  se pueden dirigir a explorar el diseño de la toma de datos, que optimicen la información producida, con un mínimo gasto de recursos. La extensión de esta aproximación está permitiendo que los estudios de poblaciones puedan ser mas comúnmente empleados en todas las áreas de la terapia farmacológica y la investigación clínica.

 

Finalmente, la medicina veterinaria tiene otro campo adicional, para el cual los estudios de poblaciones pueden ser potencialmente adaptados de forma ideal, como es la aplicación de esta metodología al estudio de la deplección tisular de los fármacos y sus residuos en los animales de producción y en el establecimiento de los tiempos retirada, de acuerdo a las condiciones de producción o de clínica de las poblaciones o individuos. Tal aplicación podría promover un mayor paso hacia la seguridad de tener alimentos inocuos incluso bajo una amplia variedad de dosis y usos clínicos fuera de las indicaciones que figuran en el prospecto.

 

 

INTRODUCCIÓN

 

Para comprender las bases de la farmacocinética de poblaciones recordaremos que el mayor esfuerzo científico en este campo, se dirige al deseo de generar, sobre todo, predicciones válidas para poblaciones, basadas en un limitado número de individuos.

 

Para ilustrar el propósito, consideramos un estudio de mas fácil comprensión, en el cual veamos la relación entre peso al nacimiento de una muestra de lechones  y el incremento de peso durante los primeros 20 días de vida.

 

En este estudio los lechones son seleccionados al azar cada uno de diferentes lechigadas y los datos son analizados vía una simple regresión lineal. Si el peso al nacer está normalmente distribuido los datos pueden ser analizados usando procedimientos paramétricos. El modelo resultante puede ser expresado algebraicamente como sigue:

 

D Peso = q₁ + (q₂ x P_nacer) + e

Donde q₁ y q₂ son la  intercepción y el coeficiente de regresión (pendiente) respectivamente y  e representa el termino de error, definido como la diferencia entre los valores estimados frente a los observados, para cualquier peso al nacimiento. Esta incertidumbre puede ser atribuida a la variabilidad del sujeto en productividad (por ejemplo variación día a día), inespecificidad del modelo de regresión (carencia de linealidad), error en la medida del peso (fluctuaciones inexplicables), así como incertidumbre debida a fallos para definir otros factores que afecten a la relación entre peso al nacer y el incremento de peso (ej. Covariables como raza, carga genética, número de partos de la cerda, temperatura, horas de luz, sistemas de ventilación, otras condiciones de manejo etc.).

 

Después de observar los datos, el investigador nota que hay un pobre ajuste entre los valores observados y los estimados. Posiblemente se pueda observar una distribución de frecuencias multimodal, para las variables resultantes. Por eso debemos tomar la decisión de incluir esas covariables en el modelo de regresión. Por ejemplo los machos pueden crecer mas rápidamente que las hembras, las cerdas mayores puedan dar mejores lactaciones que las cerdas jóvenes, los animales expuestos a temperaturas templadas y estables durante  los primeros días pueden crecer más rápido que los expuestos a temperaturas excesivas o bajas, la carga genética también puede influir en la ganancia de peso....

 

Estas covariables deber ser tenidas en consideración y pueden ser perfectamente definidas y sin error experimental (por ej. tomando lechones que se clasifiquen en machos y hembras) Por eso las covariables se consideran efectos ?fijos?.

 

A estas alturas de la prueba, el investigador ha hecho algunas predicciones básicas con respecto a la relación entre peso al nacer y el incremento de peso. Aunque esta relación pueda ser adecuada para describir la muestra de sujetos incluidos en el estudio, estos mismos individuos pueden no predecir fielmente la relación entre peso al nacer e incremento de peso entre poblaciones más amplias de lechones.

 

Si asumimos que se han incluido las covariables apropiadas en el modelo, las predicciones inadecuadas, solo podrán ser atribuidas a variaciones debidas al azar, que se producen en el incremento de peso que normalmente tienen lugar entre una población de lechones.

 

Para probar el tipo de variaciones que pueden afectar estas predicciones, el investigador debe considerar la incertidumbre asociada con el individuo (e ) y entre individuos (h). Además cuanto mayor es el número de observaciones de un individuo y entre individuos, el investigador podría ser capaz de caracterizar mejor la distribución de estos términos de error. El investigador podrá obtener una estimación en la varianza s² del sujeto y de la varianza inter sujetos (w²).

 

Finalmente, para predecir adecuadamente la relación entre peso al nacer e incremento de peso entre todos los lechones, podremos definir un modelo estructural a cerca del peso al nacer, más las covariables para el incremento de peso (el efecto ?fijo?) y un modelo que describa las variaciones aleatorias (debidas al azar) intra e inter sujetos que ocurren en la población (el efecto aleatorio). Si s² y w²  (varianza intra e inter sujetos) están normalmente distribuidas, lo mas apropiado es usar el método estadístico paramétrico. No obstante si estas fuentes de variación están sesgadas o son multimodales, se necesitaría un método estadístico no paramétrico.

 

Las ecuaciones de regresión deberán contar con efectos ?fijos? y  ?aleatorios?.

 

Desarrollando modelos de efecto mixto que proporcionan (a la vez) un modelo estructural y un modelo de varianza, el investigador aumenta la capacidad de predicción, con mayores grados de certeza sobre el incremento de peso en lechones considerados individualmente, con arreglo al peso al nacer. En otras palabras, en un intervalo de posibles resultados, hay una relación incremento de peso/peso al nacer, que es la más probable basándose en las características de la población.

Si extendemos este concepto al terreno terapéutico, podemos usar procesos similares para un modelo que relaciona entre la dosis y la concentración en sangre. En lugar de la ecuación que relaciona el incremento de peso con el peso al nacer y las covariables, nosotros tenemos una ecuación farmacocinética que relaciona la concentración en sangre a diferentes tiempos y dosis. Estas son las consideraciones fundamentales sobre las cuales se construye la Farmacocinética de poblaciones.

 

 

APLICACIONES DEL MODELO DE POBLACIONES A LA FARMACOCINÉTICA

 

La Farmacocinética se usa en medicina veterinaria, para describir procesos de absorción, distribución y eliminación (metabolismo y excreción) de fármacos en animales. Los fármacos administrados intravenosamente (IV) se distribuyen a los lugares donde producen sus efectos. El grado y extensión de acceso a estos lugares de acción (terapéutico o tóxico), la presencia de eventos opuestos como metabolismo, excreción y distribución a otros tejidos, o la presencia de otros fármacos, determina el resultado terapéutico, o para el que se administró.

 

Si el fármaco es administrado extra-vascularmente, la accesibilidad del fármaco al sistema circulatorio, o la disponibilidad sistémica, influiría también en los resultados clínicos. Este proceso es especialmente complejo si la ruta elegida es la oral, ya que el fármaco debe conseguir el acceso a la circulación portal desde el medio entérico  y ?sobrevivir? al paso a través de la pared intestinal e hígado, con sus respectivas capacidades para metabolizar e inactivar los fármacos.

 

El conocimiento de parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos que describen la disposición y efecto en animales, así como la variabilidad interindividual asociadas con estos parámetros y los factores fisiopatológicos que contribuyen a la variabilidad, son críticos para designar el régimen de dosis apropiado en los animales.

 

El objetivo de la administración de un fármaco consiste en conseguir el efecto deseado, a la vez que se minimizan el riesgo y la toxicidad, y en el caso de los animales productores de alimentos, evitar la presencia de concentraciones de residuos en los tejidos o productos destinados a consumo humano o animal (huevos, leche..)

 

El comportamiento del fármaco en el organismo y por tanto sus acciones farmacológicas van a depender de numerosos factores, tanto fisiológicos como patológicos.

 

Las alteraciones farmacocinéticas pueden producir, finalmente, un fallo terapéutico o alterar la distribución en los tejidos. Por eso, es crítico conocer los factores que modifican las disposición del fármaco y la extensión de esta modificación, para descubrir adecuadamente la relación entre el fármaco y el paciente. En otras palabras, uno debe determinar la fuente de variabilidad farmacocinética en una población de pacientes, así como la magnitud de la variabilidad, para determinar el régimen de dosis que tenga en cuenta las características individuales de los pacientes.

 

Este conocimiento se puede usar para diseñar regímenes de dosis a medida, o ajustados a diferentes subgrupos de población que tengan determinadas características clínicas, de producción, etc.

 

Esta aproximación es particularmente importante en el caso de fármacos con índices terapéuticos reducidos, especialmente aquellos que muestran alta variabilidad interindividual, sobre todo en pacientes de poblaciones aparentemente homogéneas. Las fuentes potenciales de variabilidad encontradas en los casos clínicos son la edad, peso, sexo, estado de enfermedad, empleo concomitante de otros fármacos, funciones fisiopatológicas alteradas (como renal o hepática), estado de deshidratación, gasto cardiaco, fiebre, estado nutricional, polimorfismo genético etc.

 

En contraste con la evaluación tradicional de farmacocinética, el método de farmacocinética de poblaciones, incluye algunas o todas de las siguientes características:

 

Recogida de información farmacocinética relevante en pacientes que representan la población de interés que va a ser tratada con el fármaco.  Identificación y medida de variabilidad durante el desarrollo y evaluación del fármaco.

 

Explicación de variabilidad, identificando los factores demográficos, fisiopatológicos, ambientales, interacciones con otro fármaco o la concomitancia de ellos, que puede alterar el comportamiento farmacocinético de ese fármaco.

 

Estimación cuantitativa de la magnitud de la variabilidad inexplicable en la población de pacientes. (La magnitud de una variabilidad aleatoria es importante, porque la eficacia y seguridad del fármaco puede disminuir cuando esa variabilidad aleatoria se incrementa).

 

            En medicina veterinaria tenemos la complicación añadida de contar con una gran variedad de las especies animales a las que se administran agentes terapéuticos. La farmacocinética de poblaciones, pretende cuantificar la influencia de cada una de estos factores con objeto de obtener un mejor resultado terapéutico.

 

Generalmente, el régimen de dosis se determina a partir de estudios realizados en un pequeño número (6-10) de individuos generalmente sanos, en los que no se pueden reunir todos los factores clínicos posibles que pueden estar presentes en la población y la relación de estos factores con la disposición de los fármacos y sus efectos. También se llevan a cabo estudios en animales con una patología determinada, bien inducida experimentalmente o que la sufren de forma natural, o en grupos de individuos de una edad determinada, ... pero no suele hacerse combinaciones de estos procesos a la vez.

 

El régimen de dosis diseñado para un fármaco, con gran variabilidad interindividual y índice terapéutico reducido, tiene la posibilidad de provocar toxicidad o falta de eficacia en animales enfermos, o de características determinadas. Además en medicina veterinaria, hay un compromiso no solo con los animales para ser atendidos en la enfermedad o sufrimiento, sino también con los animales productores de alimentos cuyos tejidos pasan a la nutrición humana. Por eso, a los riesgos anteriores de producir toxicidad o falta de eficacia, hay que añadir los problemas derivados de los residuos en los tejidos, como consecuencia de las variaciones no tenidas en cuenta en la disposición del fármaco.

 

Para evitar estos problemas, se deben utilizar técnicas de modelización alternativa que incluyan las influencias de factores fisiopatológicos sobre la farmacocinética y farmacodinamia, y así poder diseñar un régimen de dosis apropiado, en este tipo de fármacos.

 

Se han desarrollado varios métodos que establecen la relación entre parámetros estimados y variables fisiopatológicas, sobre todo en las dos últimas décadas, para la predicción de concentración del fármaco en plasma y la estimación de parámetros farmacocinéticos y farmacodinamicos en poblaciones heterogéneas, sometidas a tratamiento. La integración de modelos farmacocinéticos-farmacodinamicos en estudios de poblaciones, permite que el curso temporal del fármaco en el organismo, se relacione con la extensión y duración del efecto del fármaco, mientras se tiene en cuenta la influencia de variables fisiopatológicas concomitantes.

 

Un hecho importante de estos métodos, es la capacidad de hacer estimación de parámetros y predicciones válidas a partir de un escaso numero de datos, que se pueden haber obtenido durante la monitorización rutinaria de pacientes clínicos (en lugar de los obtenidos  a partir de estudios rutinarios diseñados detalladamente). Si bien estos datos son generalmente insuficientes para caracterizar cada perfil farmacocinético individual (y además pueden estar obtenidos con técnicas analíticas de diversa calidad y límite de detección), sí son válidos para el propósito que nos hemos marcado.

 

Estos métodos de farmacocinética de poblaciones son más eficientes y prácticos que los métodos tradicionales para analizar un número importante de datos, que generalmente se han obtenido a partir de la literatura o como hemos dicho de monitorizaciones; pero esto no significa que los estudios de población no puedan ser realizados de acuerdo a un protocolo cuidadosamente diseñado, como de hecho sucede.

 

También se pueden aprovechar la información procedente de ?datos censurados?, a partir de pruebas clínicas, sobre todo los procedentes de sujetos que han tenido que abandonar el estudio. En este tipo de situaciones, las muestras de pacientes son sesgadas junto con ciertos resultados clínicos. Por ejemplo en las pruebas de analgesia, algunos pacientes pueden ser re-medicados con otro agente activo, o más dosis del fármaco en estudio, si el alivio del dolor es insuficiente con el fármaco problema. Esto haría que las muestras de ese paciente a partir de ese momento, no se puedan considerar igual que la de aquellos que tuvieron un alivio adecuado y no se re-medicaron.

 

En el método de poblaciones se pueden usar situaciones como esta, en la que  los efectos son función del tiempo, de la dosis y de los efectos individuales aleatorios. Esto permite obtener predicciones no sesgadas de los ?fuera? de dosis (output), que no fueron testados, como una ayuda para seleccionar la dosis recomendada.

 

 

SIMULACIÓN: 

 

Con objeto de determinar la influencia de diferentes aspectos del diseño de recogida de datos (nº de sujetos, nº de muestras por sujeto, tiempo de muestreo, ?) sobre la eficacia de los parámetros estimados, es necesario que se realicen una serie de estudios de simulación, antes de desarrollar ese diseño previsto.

 

La simulación es una herramienta útil que informa de la validez del diseño propuesto y permite evaluar y comprender las consecuencias de diferentes diseños de estudios.

La simulación puede revelar defectos en la recogida de datos no informativos, o el efecto de variables de entrada y las estimaciones en los resultados de estudio planificado de farmacocinética de poblaciones.

 

También permite a los diseñadores de los estudios, evaluar las consecuencias de ciertos factores en los diseños elegidos y las estimaciones hechas. Así, de esta manera, mejorar los pronósticos de los resultados y escoger el diseño que mejor va a satisfacer los objetivos del estudio.

 

Un esquema de simulación debe conllevar simulación repetitiva y un análisis apropiado de tiempos de recogida de datos, para controlar el efecto de la variabilidad del muestreo sobre la valoración de los parámetros. Se deben simular diseños de estudios alternativos, para determinar cual es el diseño mas apropiado y que es capaz de proporcionar mas información.

 

 

ESTIMACION DE PARÁMETROS EN FARMACOCINETICA DE POBLACIONES

 

Como hemos dicho, los estados de enfermedad pueden alterar los procesos fisiológicos, que a su vez pueden influir sobre el destino y efecto de los fármacos administrados a cada paciente. Si como es habitual, la estimación de las características básicas de la disposición de fármacos se ha hecho en individuos sanos, que forman parte de subgrupos demográficos de una población, en muchos casos, esta estimación se aproximará poco a las características reales de la disposición en individuos bajo diferentes procesos de enfermedad y/o pertenecientes a diferentes categorías demográficas.

 

Por eso el diseño de regímenes de fármacos bajo condiciones de enfermedad, requieren la estimación de parámetros farmacocinéticos relativos a los factores clínicos que están presentes en los individuos y la precisión con la cual esos parámetros Farmacocinéticos pueden ser caracterizados. En otras palabras cuando un fármaco es administrado a pacientes enfermos se debe hacer las siguientes preguntas:

 

1ª ¿Cuál es el valor medio de los parámetros farmacocinéticos (por ej. Aclaramineto) en una población, en relación con determinados valores de funciones fisiológicas similares (por ej. función renal), que puedan ser directamente medidas o estimadas mediante una marca subrogada (por ej. Aclaramiento de creatinina)?

 

2ª ¿Con qué grado de certeza  esta población estimada, refleja el valor de los parámetros farmacocinéticos (por ej. Aclaramiento) en un individuo, si nosotros conocemos para ese individuo el valor de la función fisiológica (por ej. función renal) que es relativo a los parámetros farmacocinéticos?

 

Se han descrito diferentes métodos en la literatura para responder a estas cuestiones. Entre ellas el método conocido como Dos Etapas (o niveles) Standar, así como el más reciente método de Farmacocinética de Poblaciones Integrada, usando aproximaciones paramétricas y no paramétricas.

 

Sólo la farmacocinética de poblaciones integrada permite contestar explícitamente a estas cuestiones.

 

El tradicional método de las dos etapas, proporciona información que es menos generalizable y no puede manejar datos a partir de un número escaso de muestras por individuo.

 

 

1.- Método Tradicional Standard de Dos Etapas

 

El primer paso en este método se refiere a la estimación de parámetros farmacocinéticos a través de una regresión no lineal usando los datos tiempo-concentración de un individuo (situación de muchos datos, normalmente 18-20 tomas por sujeto). Es decir en primer lugar se realiza el ajuste no lineal de las concentraciones de ese individuo en función del tiempo, y se establecen los parámetros farmacocinéticos individuales. Esos parámetros farmacocinéticos de cada uno de los individuos, sirven de base al segundo nivel en el que se realiza unos estudios estadísticos descriptivos, basado en los parámetros de centralización (medias armónica, aritmética...) y dispersión (varianza, covarianza...)

 

El método de dos etapas, cuando es aplicable, puede dar estimaciones adecuadas de las características de la población. Las estimaciones medias de los parámetros no se ven perjudicados normalmente, pero los efectos aleatorios de dispersión (varianza y covarianza) tienen la probabilidad de ser sobre-valorados en las situaciones reales.

 

 

2.- Método de Farmacocinética de Poblaciones Integrada:

 

Paramétrico y no paramétrico

 

Ya hemos dicho que el método de Farmacocinética de poblaciones  es una serie de técnicas que permiten el estudio de la características farmacocinéticas de un fármaco en una población diana, usando escasos datos obtenidos del muestreo de pocas (en alguna ocasión de uno solo) concentraciones de plasma por individuo (a partir de una gran población) mediante monitorizaciones clínicas de rutina, u otros sistemas ya comentados.

 

Usando esta metodología no solo permite obtener unos valores estimados de parámetros Farmacocinéticos en una población con determinados hechos clínicos, sino que también facilita información a cerca de la variabilidad inter e intra individuo de esos parámetros y (dependiendo del método específico) puede incluso permitir conocer la función de probabilidad de distribución de los parámetros farmacocinéticos y las covariables. Esta distribución de probabilidad refleja la frecuencia de distribución asociada con dos variables y consecuentemente proporciona una indicación de la varianza de estas dos variables y su grado de correlación.

 

Frente al grupo clínico típico, que utiliza bastantes puntos por sujeto para caracterizar completamente cada perfil farmacocinético de los individuos, este método obtiene un escaso número de muestras en cada uno de ellos (1-4 muestras por individuo), pero la limitación para caracterizar los perfiles, es superada empleando en el estudio un gran número de pacientes (50-500 en la mayoría de los estudios publicados.).

Dadas las restricciones de muestras y diseño, el método de Farmacocinética de poblaciones se concibió para realizar análisis observacional (ej. Datos no recogidos de acuerdo a un diseño rígido experimental predeterminado) mejor que para datos experimentales.

 

Con el fin de manejar este tipo de datos, el método de poblaciones requiere ?a priori? unas especificaciones minuciosas del modelo farmacoestadístico. Esto incluye especificaciones del modelo farmacocinético estructural y regresión (contenido del efecto ?fijo?), así como una completa descripción del modelo estadístico (conteniendo el efecto aleatorio).

 

El objetivo de estos estudios no es el individuo, sino la población considerada como un todo (completo). Esto hace que los estudios de farmacocinética de poblaciones sean más representativos de la población a la que va dirigido el fármaco. Por tanto la principal característica de los estudios de farmacocinética de poblaciones, es la de poder expresar cuantitativamente la influencia de las condiciones clínicas sobre la media de las características farmacocinética de la población. Así esta metodología permite explorar posibles relaciones entre farmacocinética y hechos clínicos de la población de pacientes.

 

La otra ventaja de este tipo de metodología, es que proporciona estimación de la variabilidad interindividual e intraindividual (residual) de los parámetros farmacocinéticos estimados (método paramétrico) o permite la estimación directa de la función densidad de probabilidad de los parámetros farmacocinética en la población (método NO paramétrico).

 

La selección del método más apropiado depende de la disposición o idea inicial acerca de la distribución base o fundamental.

 

Los métodos paramétricos son generalmente más fáciles de ejecutar a partir de un modelo con poca desviación (standpoint), pero carecen de capacidad para identificar situaciones de evidente desviación a partir de la normalidad en la distribución de parámetros farmacocinéticos en la población, así como cuando se produce una distribución bimodal (típico de fármaco con polimorfismo) o muy sesgadas.

 

La información obtenida con estos métodos permite las predicciones en individuos de acuerdo a sus procesos clínicos y principalmente proporciona información a cerca del grado de confianza que se puede atribuir a esas predicciones.

 

Adicionalmente (como veremos después) esta estimación puede ser incluida como información ?a priori? con técnicas de pronóstico Bayesiano para mejorar las predicciones individuales.

 

 

VALIDACION DE LOS MODELOS DE FARMACOCINÉTICA DE POBLACIONES

 

Como dijimos al comienzo una de las cuestiones fundamentales es saber la validez o no del modelo elegido.

 

El objetivo de la validación de un modelo, es examinar si dicho modelo supone una buena descripción del conjunto de datos de validación, en términos de su comportamiento y de la propuesta aplicación. La validación se puede definir como capacidad de predicción del modelo desarrollado.

 

La validación depende del objetivo del análisis. Un modelo puede ser valido para un propósito del análisis e invalido para otro. No hay un modelo correcto o malo (no satisfactorio), ni tampoco hay unos métodos correctos o malos de ajuste; la subjetividad, por tanto tiene un importante papel en la elección del modelo validación e interpretación de resultados. Actualmente, no hay un consenso en un método estadística apropiado para la validación de modelos de población.

 

Por otro lado, no todos los modelos de población necesitan validación. Si los resultados del análisis farmacocinético de población van a ser incorporados en las indicaciones del fármaco, sí es necesaria la validación del modelo y los procedimientos deben ser una parte integral del protocolo. Por el contrario, si estos modelos se desarrollan solo para explicar la variabilidad, sin previsión de recomendación, al ajuste de dosis y para proporcionar informaciones descriptivas para las indicaciones (prospectos), dichos modelos se pueden poner a prueba solamente para su estabilidad. Aunque los métodos de validación todavía se están evaluando y puede requerir mas pruebas, se utilizan fundamentalmente dos tipos de métodos de validación, aunque se recomienda métodos innovadores.

 

 

1. Tipos de validación

 

Validación externa, que  es la aplicación del modelo desarrollado, a un nuevo conjunto de datos de otro estudio. La validación externa proporciona el método más estricto para probar un modelo desarrollado.

 

Validación interna, se refiere al uso de técnicas de subdivisión de datos (data-splitting) y remuestreo [ validaciones cruzadas (cross-validation) e introducción de una secuencia de llamada (bootstrapping)].

 

La subdivisión de datos es una técnica útil de validación interna, para generar un conjunto de datos cuando no es posible realizar una nueva toma de datos para usarlos en la validación. La desventaja de la subdivisión de datos es que, en general, la precisión previsible del modelo, está en función del tamaño de la muestra resultante de esa subdivisión de datos. Para optimizar la precisión previsible, se recomienda que la muestra entera se utiliza para desarrollo y ensayo.

 

El remuestreo. Hay dos maneras de hacer remuestreo: cross-validation y bootstrapping.

 

Cross-validation que es el uso de la repetición de la subdivisión de datos. Puede resultar beneficioso porque el tamaño de la base de datos del modelo desarrollado puede ser más grande que en métodos alternativos de validación, a menos que los datos sean descartados del proceso de estimación y la variabilidad se reduce por no reutilizar una sola muestra dividida. Debido a la elevada de la precisión de la estimación, cross-validation es ineficaz cuando el proceso entero de validación se repite.

 

Bootstrapping, es otra manera de hacer el remuestreo y tiene la ventaja, como la cross validation, de usar el conjunto de datos enteros para desarrollo del modelo. Se usa porque el tamaño de la muestra es limitado en situación como pediatría donde las consideraciones éticas y médicas impiden la inclusión en los estudios. Puede ser especialmente útil para evaluar la actuación de un modelo de población si no hay datos de las pruebas.

 

 

2.     Métodos de validación

 

            Mencionamos simplemente los métodos con objeto de no extendernos innecesariamente:

 

Cálculo de errores en la predicción en la concentración, se calculan como la diferencia entre concentraciones observadas y concentraciones estimadas..

 

Cálculo de estimación de errores estandarizados. Tiene en cuenta la variabilidad y correlación de observaciones en un individuo. Se calcula la media del SPE (predicción de error) y la varianza y se realiza una prueba (Z-test) para determinar si la media es significativamente diferente de cero y la desviación standard se aproxima a 1.

 

Gráficas de residuales. Es un método gráfico relacionado con la predicción de errores sobre la aproximación de las concentraciones. El método es diferente en el sentido que  no se computa la estadística y no se realizan pruebas estadísticas. Es un gráfico simple de residuales.

 

Chequeo de la determinación predictiva posterior.

 

Validación a través de parámetros (VATDP).

 

 

 

 

APLICACIONES DE LA FARMACOCINETICA DE POBLACIONES EN MEDICINA VETERINARIA

 

Las estrategias de la farmacocinética de poblaciones han sido ampliamente utilizadas en terapéutica humana e investigación clínica, especialmente durante la ultima década. En veterinaria desde el año 1984 se está discutiendo los beneficios potenciales de aplicar esta metodología y de hecho se ha utilizado en numerosos trabajos.

 

El potencial de aplicar las técnicas de farmacocinética de poblaciones en diferentes áreas de Terapéutica veterinaria es evidente.

 

 

1.- Uso clínico

 

El modelo Farmacocinética de poblaciones se puede usar en el marco clínico de dos formas:

 

1º Se puede utilizar para diseñar regímenes de dosis para nuevos pacientes individuales o grupos de pacientes de acuerdo a sus hechos clínicos.

 

2º Los modelos de población pueden ser usados como primera información en métodos de pronostico Bayesiano, para mejorar el ajuste de las predicciones en un paciente a partir las pocas muestras de plasma que se hayan podido obtener.

 

Cuando un fármaco se usa para tratar una cierta patología en un paciente (humano o animal) el primer objetivo es optimizar la dosis de ese paciente.

 

El régimen de dosis se puede diseñar, empleando unos datos clínicos adicionales, que se correlacionan bien con las concentraciones plasmáticas para cada subpoblación particular, así la variabilidad residual es reducida enormemente. Si la inclusión de variables fisiopatológicas en el modelo ayuda a reducir esa variabilidad interindividual, a una magnitud relativamente pequeña y la variabilidad farmacodinámica no es mayor, nosotros podemos diseñar la dosis optima para cada uno de esa subpoblaciones derivadas de la estimación de sus parámetros farmacocinéticos medios.

 

Esto es especialmente válido para subpoblaciones que son más propensas a desviarse de los valores de la población en general (ej. muy jóvenes, muy viejos, pacientes con alteración en la función renal o hepática, ...)

 

La aproximación Bayesiana para la estimación de parámetros Farmacocinéticos en un individuo, tiene la ventaja de poder procesar la primera información derivada de la población así como la escasa información obtenida del paciente en ese momento, tratado con dicho fármaco.

 

Primero, se desarrolla y valida un modelo de poblaciones (teniendo en cuenta las condiciones clínicas del paciente). Este modelo (primera probabilidad) se usa para desarrollar un régimen inicial de dosis, que está basado en los valores medios de los parámetros de población, de la subpoblación a la que pertenece el paciente (ej. Perro beagle de 2 años 13 kg y Creatinina 1,9).

 

El modelo es re ensayado, retroalimentado Bayesianamente con nuevos datos obtenidos a partir de unas pocas muestras de sangre del paciente. Finalmente, la distribución de probabilidad de los parámetros individuales se ajusta (probabilidad posterior) en función de las concentraciones plasmáticas observadas al paciente. Este proceso es repetido hasta que las medias de los parámetros de población son estable y la desviación estándar se obtiene de acuerdo o unos criterios de convergencia (básicamente hasta que la diferencia entre los nuevos y los viejos de la primera distribución es prácticamente cero)

 

Este método produce una descripción de la población (media de parámetros farmacocinéticos, varianza y correlación y la varianza residual) así como una estimación individual (puntos estimados de parámetros farmacocinéticos y matrices de covarianza) para cada sujeto.

El método de análisis de población que usa la técnica Bayesiana es el llamado método Iterativo de dos estados (IT2S). Este método usa el algoritmo IT2S que fue propuesto por Prévost (1977) y más tarde descrito por Steimer (1984). Este método puede usar muchos datos y escasos datos, o solo escasos datos (donde muchos o escasos se refieren al nº de muestras recogidas por individuo). El procedimiento de ajuste continuo iterativo, selecciona esos valores de los parámetros farmacocinéticos individuales (posterior Bayesiana) que minimizan la función objetiva   Bayesiana

 

S (P_pop ? P_ind )² / s² P_pop  + S (C_obs ? C_ind )² / s² C_obs

 

Donde P_pop y  P_ind representan los valores de los parámetros del modelo farmacocinético de poblaciones  y del modelo de pacientes individualizado,  respectivamente.

 

C_obs ? C_ind representa las diferentes concentraciones plasmáticas del fármaco observadas y las estimadas de esas concentraciones, con un modelo farmacocinético de pacientes individuales (para cada observación) respectivamente.

 

s² P_pop representa la varianza de los diferentes valores de parámetros de farmacocinética de poblaciones. 

 

s² C_obs representa la varianza de las concentraciones plasmáticas observadas.

 

Diferentes estudios han determinado la validez de esta aproximación haciendo modelos farmacocinéticos individuales de fármaco en pacientes  y han demostrado que como resolución predictiva mejoran las futuras concentraciones de fármaco en suero, en relación con el método tradicional de regresión lineal, en particular cuando el número de muestras disponibles de cada paciente es pequeña. Cuando el número de muestras individuales aumenta la solución Bayesiana se aproxima a la que es obtenida por el método tradicional de mínimos cuadrados.

 

2.- Medicina de la producción y Resíduos en alimentos de origen animal.

 

El uso del método de farmacocinética farmacodinamia de poblaciones en animales productores de alimentos, promoverá las condiciones de uso de los fármacos en el rebaño en un futuro próximo.

 

Este conocimiento junto con la mejor valoración de las fuentes y magnitud de la variación permitirá un más razonable uso de los fármacos en estos animales.

 

Las diferencias en la disposición pueden ser debidas a características individuales y también a características de subpoblaciones (condiciones de enfermedad, de prácticas de manejo, estado de lactación, raza, cría, grupo de cría de peces según tamaños, temperatura de agua?).

 

La otra repercusión de estos mejores regímenes de dosis tendrán que ver con la disposición de residuos del fármaco en tejidos animales o productos alimenticios (leche, huevos..)

 

Una de las limitaciones obvias de los estudios de residuos en los tejidos, es la carencia de muestras de ese tejido por individuo (a menos que se realicen biopsias), para caracterizar la cinética de  deplección tisular individualmente (lo normalmente viable es solo una muestra por animal y punto de tiempo).

 

Para superar estas limitaciones los estudios de farmacocinética de poblaciones podrían realizarse de  acuerdo con protocolos experimentales multicompartimentales. Los modelos adecuados multicompartimenmtales o híbridos fisiológicos-compartimentales, se podrían analizar para definir la relación entre plasma y concentración en los tejidos, teniendo en cuenta la influencia de variables concomitantes fisiopatológicas o de la producción.

 

En esta relación plasma/tejido es imprescindible conocer perfectamente la estabilidad de esa relación, sobre todo en la fase de caída o disminución de las concentraciones. Con otras palabras, será preciso averiguar si la cantidad de fármaco en el compartimento plasmático es constante o igual a alguna función definible durante la deplección (ej. Fase beta).

 

Presumiblemente serían necesarias un mayor número de pruebas individuales que las tomadas para otro tipo de estudios, así como un mayor número de muestras de plasma por individuo para compensar la escasez de muestras de los tejidos. El resultado sería un modelo que cuantificara la relación entre los niveles plasmáticos y los tejidos y a su vez con las variables concomitantes. Este modelo seria capaz de predecir con un alto grado de confianza, la concentración en los tejidos para determinadas dosis y condiciones clínicas o de producción. De igual forma se deberían determinar para individuos específicos o subpoblaciones, los tiempos de retirada (e intervalos de confianza apropiados), de acuerdo a la magnitud de los parámetros clínicos o de producción.

 

El elevado número de muestras que se necesitan se podría obtener de diferentes estudios de tipo clínico o de una amplia variedad de protocolos experimentales (eficacia, inocuidad, residuos..), que se podrían reunir en un modelo único para el fármaco. El objetivo final seria estimar la probabilidad de infringir ciertos niveles de residuos en los tejidos, en un rebaño sometido a terapia farmacológica, teniendo en consideración las variables de producción concomitantes  (ej. Peso, ganancia diaria, etc..) y tomando muestras a un número reducido de animales de la unidad de producción.

 

La situación para productos alimenticios como leche huevos, ... es semejante a lo anterior, pues se obtendrían muestras seriadas de estos ?compartimentos? y a continuación se determinarían los perfiles cinéticos adecuados para la deplección de fármaco de esos ?compartimentos?.

 

Por otro lado, el análisis de población de datos de una sola especie puede ser incapaz para detectar muchas covariables que influyen sobre los perfiles de farmacocinéticos-farmacodinámicos de un fármaco o sus características de deplección de sus tejidos. Por eso, los análisis de población de datos procedentes de diferentes especies, como peso, composición enzimática, etc., pueden ayudar a desvelar relaciones alometricas. A su vez la aproximación alométrica de parámetros farmacocinéticos entre especies, dada la capacidad de la farmacocinética de poblaciones para manejar un gran pool de datos (a menudo desequilibrados) a partir de muchos individuos, pueda facilitar la influencia de las covariables sobre los perfiles cinéticos.

           

Estudios de este tipo aportarían a veterinarios y grupos promotores del desarrollo de fármacos la capacidad de extrapolar datos de plasma y tejidos entre especies, teniendo en consideración la influencia de los factores clínicos importantes intra e interespecie.

 

 

3.- Desarrollo de fármacos

 

Se pueden usar muchas de las aplicaciones del método del modelo de Farmacocinética de poblaciones  durante el desarrollo de Fármaco en medicina veterinaria. Tal y como venimos comentando, uno de los principales objetivos del desarrollo de fármacos es obtener un conocimiento acerca de las características farmacocinéticas-farmacodinámicas del fármaco en poblaciones.

Primero se define la concentración sangre/dosis, entonces se identifica la relación entre esas concentraciones sanguíneas y los efectos. El modelo resultante Farmacocinética Farmacodinamia permite describir la relación dosis/respuesta entre la población.

 

La capacidad de la aproximación para construir modelos Farmacocinéticos Farmacodinamicos bajo diversas condiciones experimentales y no experimentales y relacionarlos con condiciones clínicas mensurables, puede ser una gran ventaja en el desarrollo fármaco en medicina veterinaria.

 

En medicina humana se ha utilizado este método para pruebas de variables farmacocinéticas farmacodinámicas así como para relacionar dosis/concentraciones/efecto durante el desarrollo de nuevos fármaco, y para optimizar la finalización de estudios de fase III (pruebas clínicas).

La fase de ensayos clínicos del proceso de desarrollo de fármaco, parece ser la mejor situación para los estudios de poblaciones, ya que se pueden derivar muchas informaciones válidas, a partir de la ejecución de esta aproximación, en etapas tempranas del desarrollo del fármaco. En estas primeras etapas la cinética de poblaciones puede ser muy útil en predeterminar la dosis apropiada para usar en los ensayos clínicos. El interés del esponsor se basa en conseguir el mínimo coste en tiempo y número de sujetos experimentales y pacientes necesarios, para completar estos estudios y minimizar la cantidad de datos que sean capaces de demostrar la inocuidad y eficacia del fármaco.

 

Un modelo bien definido Farmacocinético Farmacodinámico de poblaciones podría, dependiendo del esponsor, evitar estudios de tritiación (efectos controlados). También ayudaría a las diferentes instituciones implicadas en la aprobación de nuevos fármacos, (FDA, EMEA, AEM ... ) a identificar situaciones, en las que  dosis mas bajas puedan tener una eficacia comparable, pero una toxicidad potencial más baja.

 

Si uno de los objetivos de la cinética de poblaciones es identificar subpoblaciones de pacientes que respondan de forma diferente a la media y que estas  diferencias sean asociadas a covariables mensurables, durante los ensayos clínicos los modelos farmacocinéticos farmacodinamicos permitiría identificar estas subpoblaciones y determinar de un modo más eficaz los intervalos de dosis.

 

Hoy en día estos intervalos de dosis están aun basados en la recogida de datos en animales sanos con características fisiológicas homogéneas, pero unos modelos bien definidos de cinética de poblaciones, serian útiles para soportar aplicaciones suplementarias (ej. Regímenes de dosis diferentes, indicaciones alternativas, nuevas vías de administración ...). En función de lo descrito anteriormente, para las políticas de etiquetado flexible estos estudios podrían ser una herramienta muy útil para los promotores, ya que les suministraría la información  requerida con un mínimo gasto de recursos.

 

 

4.- Farmacovigilancia

 

Una vez que el fármaco llega al mercado continúa la monitorización del mismo y completa los nuevos estudios de población, proporcionando información adicional que, cuando se compile con informaciones previas en un sistema de base de datos integrado, ayudaría a definir, incluso de forma más precisa, las características farmacocinéticas-farmacodinámicas de ese fármaco en cada situación clínica.

 

En el caso de fármaco administrados a animales productores de alimentos, esta base de datos proporcionaría información evaluable para adoptar los periodos de retirada según las condiciones especificas clínicas.

 

Los beneficios de esta aproximación, como información a partir de diferentes fuentes, referente a  la cinética de este fármaco en tejidos comestibles, bajo diferentes dosis y condiciones clínicas, permitiría la programación de mejores estimaciones de tiempos de retirada pre-sacrificio y sobre todo aseguraría la inocuidad de productos animales destinados a consumo humano.

 

En resumen el uso de modelos de aproximación de poblaciones durante el desarrollo podría optimizar la información farmacocinética unida a variables clínicas usando muy pocas muestras por individuo animal y los datos clínicos que han sido recogidos pueden ser usados para construir una mejor definición del modelo.

 

Contenidos

	Nombre	Fecha de publicación	Precio
	Farmacocinética de poblaciones	2001-12-19	Gratuito

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