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ORIGEN Y EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO DE LA

INFECCIÓN POR VIH

 

 

Dr. D. Luis Valenciano

Fundación Wellcome E

ña

7 de noviembre de 2001

 

 

Comienzo terapia antivírica.

 

Aciclovir

 

Se puede afirmar que hasta principios de los 80, las enfermedades víricas no tenían tratamiento. Sólo el desarrollo y aplicación de vacunas eficaces había permitido luchar contra este tipo de infecciones. Hacia el año 80 se completa el desarrollo del primer antivírico eficaz que, a diferencia de los productos hasta entonces utilizados I.D.U., ARA-C, ARA-A, etc.), es de aplicación sistémica dada su ausencia de toxicidad. El producto fue desarrollado por los laboratorios de investigación Wellcome.

 

Cuando poco tiempo después aparecieron los primeros casos del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y se comprobó que el agente causal era un nuevo virus, el VIH, la atención social y de los investigadores se dirigió a los citados laboratorios, presionándoles para que dedicaran sus esfuerzos investigadores a lograr un tratamiento contra esta nueva y devastadora enfermedad.

 

 

Primer tratamiento contra el SIDA. AZT

 

La búsqueda no fue fácil y centenares de moléculas investigadas no ofrecieron resultado positivo alguno en las pruebas de laboratorio.

Una de las últimas ensayadas, una molécula desarrollada inicialmente como antitumoral, la Azidotimidina o AZT, clasificada posteriormente con la denominación internacional de Zidovudina, mostró una sorprendente actividad frente al virus en las pruebas con cultivos celulares. En los primeros ensayos clínicos en fases preliminares, se apreció que su actividad era evidente en el tratamiento de los enfermos, hallazgo que se confirmó en ensayos clínicos más amplios con los adecuados controles. La molécula AZT se caracterizó, al igual que el Aciclovir, como un análogo de nucleósido, en este caso de la Timidina, y su modo de acción consistía en la inhibición de una enzima, la transcriptasa inversa, que es imprescindible para la replicación del VIH. Este primer producto antiretroviral, desarrollado por los laboratorios de investigación Wellcome, continuó investigándose para lograr la dosis más adecuada y determinar el momento más apropiado para iniciar el tratamiento.

 

 

Desarrollo de inhibidores de la transcriptasa inversa

 

Análogos de nucleósidos

 

El conocimiento de la estructura del AZT y de su modo de acción permitió el rápido desarrollo de otras moléculas pertenecientes al mismo grupo de análogos de nucleósidos, desarrollo que ha seguido a lo largo de todos estos años. Entre los cuales, se pueden citar el ddC, ddI, d4T, 3TC, Abacavir. Casi todos ellos, quizá con la excepción del ddC, continúan siendo utilizados en diversas combinaciones de las que posteriormente hablaremos.

 

No análogos de nucleósidos

 

El conocimiento de la estructura de la transcriptasa inversa y la importancia de su inhibición para impedir la replicación vírica, llevó al desarrollo de otro grupo de moléculas que inhiben directamente la acción del enzima, pero son moléculas con una estructura muy diferente de los análogos de nucleósidos mencionados previamente. Entre este grupo destacan Nevirapina y Efavirenz y se encuentran todavía en desarrollo e investigación una serie de productos pertenecientes a este grupo que son empleados también en diversas combinaciones terapéuticas.

 

Desarrollo de los inhibidores de proteasas

 

Durante años sólo se utilizaron en el tratamiento del SIDA los inhibidores de la transcriptasa inversa. Hacia 1995, aparece otro grupo de antiretrovirales cuya diana de actuación no es la transcriptasa inversa, sino otro enzima fundamental también para el ciclo replicativo del VIH. Estos productos empezaron a utilizarse masivamente hacia el año 1997 y dada su gran potencia cambiaron no sólo los esquemas terapéuticos, sino también los conceptos sobre la naturaleza y patogenia de la infección VIH. Entre los inhibidores de la proteasa pueden citarse Saquinavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Amprenavir y Kaletra, además de otros actualmente en proceso de investigación y desarrollo.

 

 

Nuevos conceptos en la patogenia de la infección VIH

 

Como acabamos de mencionar, la introducción de los inhibidores de proteasas permitió conocer que, en contra de lo que se pensaba hasta entonces, la infección VIH no es un proceso silencioso y lento de la replicación vírica, sino un proceso enormemente dinámico en el que cada día aparecen en la circulación millones de partículas víricas y células infectadas, que son también cotidianamente eliminadas en gran parte a través de la respuesta inmune del sujeto. Posteriormente, hablaremos de distintos compartimentos celulares que no siguen esta pauta tan dinámica y que pueden permanecer latentemente infectadas durante semanas, meses o años.

 

 

Nuevos marcadores de la evolución de la infección

 

Cuando se caracterizó el síndrome de inmunodeficiencia adquirida o SIDA, lo que marcaba la evolución de la enfermedad eran las infecciones oportunistas, consecuencia de la inmunodeficiencia o la aparición de determinados tipos de tumores, como el sarcoma de Kaposi, o los linfomas, que estaban también condicionados por la profunda inmunodeficiencia de los enfermos. El otro marcador de la evolución, por el que se valoraba la eficacia de los tratamientos, era la muerte de los enfermos.

 

Carga viral

 

Junto con la potencia de los antiretrovirales, el desarrollo de algunas nuevas técnicas de laboratorio, como la PCR (reacción en cadena de la polimerasa), permitió un profundo conocimiento de la patogenia y evolución de la infección. Esta técnica permite cuantificar la cantidad de partículas virales circulantes, así como su aumento, disminución e incluso indetectabilidad. Este nuevo concepto, conocido como carga viral, es el más utilizado en la actualidad para iniciar los tratamientos y valorar la respuesta a los mismos.

 

Relación con niveles de CD4

 

Sin embargo, no puede prescindirse de otra técnica empleada hace mucho más tiempo, que es la determinación de cantidad de linfocitos CD4 en los sujetos infectados. Estas células son el mejor indicador de la profundidad de la depresión inmunológica.

 

 

Posibilidades y limitaciones del tratamiento antiretroviral

 

Los avances y nuevos hallazgos recogidos en los párrafos anteriores han permitido aumentar de forma espectacular la potencia de los esquemas actuales de la terapia antiretroviral. El pilar fundamental de esta elevada potencia es la combinación y administración conjunta de al menos tres medicamentos antiretrovirales. Estos tres medicamentos antiretrovirales pueden utilizarse en combinaciones muy variadas; hasta el momento, la máxima experiencia se tiene con la combinación formada por 2 análogos de nucleósido + 1 inhibidor de proteasa, pero también se obtienen resultados muy satisfactorios con la combinación de 2 análogos de nucleósido + 1 no análogo de nucleósido, así como con 3 análogos de nucleósido inhibidores de la transcriptasa inversa.

 

Los resultados obtenidos han tenido como consecuencia una marcada reducción de la incidencia de casos de SIDA en todos los países en los que se dispone de la conocida como terapéutica antiretroviral de elevada actividad o de elevada potencia (HAART), así como una disminución del número de casos de muerte debida al SIDA.

 

Las limitaciones, pese a todo, de este tratamiento deben ser tenidas en cuenta para obtener los mejores resultados posibles. Citamos entre las limitaciones la complejidad de muchas de las pautas terapéuticas (varias tomas al día elevado número de comprimidos), condicionamientos en relación con el estado del estómago (en ayunas o tras la comida), etc. Esta complejidad de algunas de las pautas terapéuticas, lleva consigo la dificultad de un cumplimiento estricto del tratamiento, condición indispensable para la eficacia del mismo. El segundo factor limitante que lleva en ocasiones al abandono del tratamiento, son los efectos secundarios, sobre todo los producidos a largo plazo, como los trastornos del metabolismo de los lípidos, efectos cardiovasculares y osteonecrosis. Finalmente y una vez superadas estas dificultades, para aplicar un correcto tratamiento queda el importante problema del desarrollo de resistencias en la población vírica de los sujetos infectados sometidos a estos tratamientos.

 

 

Desarrollo de resistencias (técnicas para su valoración)

 

El desarrollo de resistencias en los organismos infectantes sometidos a tratamientos para frenar la reproducción o replicación de los mismos es un fenómeno común y especialmente importante en el caso del VIH. La importancia de este fenómeno es, en primer lugar, los efectos clínicos que se aprecian por el fallo del tratamiento y la mala evolución del sujeto tratado; son debidos a la aparición de mutaciones en el genoma de los enzimas transcriptasa inversa y proteasa. Las técnicas empleadas para el estudio de las resistencias son de dos tipos: genotípicas, con las que se estudia el genoma completo de los citados enzimas, y fenotípicas, con las que se valora en los cultivos adecuados la respuesta de la replicación vírica a los diferentes agentes terapéuticos.

La combinación de ambas permite una visión más completa del problema.

 

 

Dificultades para la erradicación del virus

 

La aparición de la terapia antiretroviral de elevada potencia (HAART), trajo consigo la esperanza de una posible erradicación del virus del organismo, manteniendo un tratamiento potente y eficaz durante prolongados períodos de tiempo. En este momento, sin embargo, esta esperanza no parece ser un objetivo realista. Con las armas terapéuticas que manejamos actualmente, la causa fundamental de la dificultad para erradicar el virus consiste en la existencia de reservorios de virus que no se eliminan con la actual terapéutica y que al suprimir ésta producen una repoblación vírica que inicia nuevos ciclos infecciosos. Son, sobre todo, las células del sistema linfocitario que se mantienen en reposo y que albergan en estado latente el genoma del VIH. Por ello y a la espera de nuevas aproximaciones terapéuticas, el objetivo de los tratamientos actuales es transformar la infección por VIH en una infección crónica y mantener los tratamientos por períodos indefinidos para impedir el desarrollo de enfermedades en el sujeto tratado.

 

 

Estrategias para mejorar los resultados obtenidos con los tratamientos actuales

 

Hemos señalado anteriormente algunas causas que conducen al fracaso de los tratamientos y citamos entre ellas la complejidad de los mismos, los fallos en el cumplimiento y los efectos secundarios a largo plazo. La complejidad de los tratamientos y los fallos en el cumplimiento van muy unidos entre sí y la simplificación de aquellos tiene un claro efecto beneficioso sobre su cumplimiento. Para ello, se han desarrollado ya combinaciones de medicamentos, que incluyen 2 ó 3 en 1 solo comprimido y se ha reducido el número de tomas al día a solo 2, e incluso están en desarrollo combinaciones de antiretrovirales que permitan su aplicación en 1 sola toma diaria.

Entre las combinaciones de medicamentos antiretrovirales en 1 solo comprimido, se pueden citar Combivir (AZT-3TC) y Trizivir (AZT-3TC-Abacavir). Entre los productos que se pueden tomar 1 sola vez al día, podemos citar Efavirenz y Tenofovir, así como algunos de los incluidos en las combinaciones a dosis fijas citadas más arriba.

 

En cuanto a la limitación de efectos secundarios a largo plazo, sobre todo la acumulación de grasa en determinadas zonas corporales, o la desaparición de la misma en el rostro y los miembros, es muy importante seleccionar para las pautas terapéuticas los productos más indicados, ya que no todas las moléculas tienen la misma capacidad para producir estos trastornos del metabolismo de los lípidos. Se acepta en general que los inhibidores de proteasa y algunos análogos de nucleósido, como el d4T, influyen más que los otros antiretrovirales en el desarrollo de estos trastornos metabólicos en el sujeto infectado.

 

 

Estrategias complementarias

 

Los buenos resultados obtenidos con la  terapéutica antiretroviral de elevada potencia (HAART) y la aceptación de la dificultad para conseguir la erradicación del VIH, han tenido como consecuencia el llevar a la práctica, en forma de ensayos clínicos, hipótesis para tratar de complementar la eficacia de la terapéutica antiretroviral. Las dos hipótesis que señalamos a continuación tienen un objetivo común: provocar una respuesta inmunológica más eficaz por parte del sujeto tratado.

 

La primera de ellas consiste en realizar lo que se conoce como interrupción programada de los tratamientos. Con ello se pretende que al suprimir el tratamiento se produzca un rebrote progresivo de la carga viral, que actúe como estímulo antigénico sobre el sistema inmunológico del sujeto que, gracias a la HAART, está en general bien conservado. La segunda estrategia es combinar desde el principio la terapia antiretroviral de elevada actividad con citoquinas, como las interleukinas, que tienen un efecto estimulante de la respuesta inmunológica del sujeto.

 

Finalmente existe una tercera aproximación, que consiste en el desarrollo y aplicación de vacunas conocidas como vacunas terapéuticas, ya que su objetivo no es impedir la infección en el sujeto, es decir, no pretenden la inmunización del mismo, sino que se aplican al sujeto ya infectado para que con la ayuda de esta vacunación, controle la infección vírica y frene el posible desarrollo de la enfermedad.

 

En resumen, el gran desarrollo de la terapia antiretroviral ha logrado un valioso control de esta enfermedad, inicialmente mortal y transformada ahora en una infección crónica. No se ha conseguido hasta ahora el objetivo de erradicar la infección por el VIH y lo que es mucho más dramático y preocupante, desde el punto de vista sanitario y de la justicia social, que hasta ahora los adelantos que acabamos de repasar no se han aplicado en los países en desarrollo, en los que residen casi el 90% de los casos mundiales de SIDA. Es urgente enfrentarse con este problema y las primeras iniciativas están en marcha, aunque mi pronóstico personal no es demasiado optimista.

 

 

Quiero acabar esta presentación agradeciendo de nuevo y muy sinceramente a la Real Academia de Ciencias Veterinarias y a su Presidente, el Prof. Mariano Illera, esta invitación que me ha permitido compartir con Uds. estas ideas, sobre las que estoy seguro que en el coloquio que ahora iniciaremos recibiré importantes aportaciones de los miembros de esta Real Academia, a la que pertenecen compañeros sanitarios muy calificados.

 

He dicho.

 

Contenidos

	Nombre	Fecha de publicación	Precio
	Origen y evolución del tratamiento de la infección por HIV	2001-11-07	Gratuito

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